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Composition

Principe actif: Idarubicini hydrochloridum.
Excipients: Glycerolum, Natrii hydroxidum, Acidum hydrochloricum concentratum, Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Idarubicin Cancernova: solution injectable, flacons-ampoules à 10 mg/10 ml et 20 mg/20 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Leucémie myéloblastique aiguë en association avec d’autres cytostatiques.
Leucémie lymphoblastique aiguë en tant que médicament de réserve en association d’autres cytostatiques.

Posologie/Mode d’emploi

Le médicament ne doit être administré que sous la surveillance d’un spécialiste en hématologie/oncologie expérimenté en chimiothérapie.

Administration intraveineuse
L’administration a lieu sous forme d’une injection dans la tubulure d’une perfusion de NaCl 0,9% en cours (Administration voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Leucémie myéloblastique aiguë (chez l’adulte et l’adolescent dès 14 ans)
En association: La posologie est de 12 mg/m²/jour en intraveineuse pendant 3 jours, associé à la cytarabine. L’administration de 8 mg/m²/jour en intraveineuse pendant 5 jours est également possible.
En monothérapie: La posologie est de 8 mg/m²/jour en intraveineuse pendant 5 jours.
Idarubicin Cancernova est indiqué pour l’induction d’une rémission (généralement 1–2 cycles).

Leucémie lymphoblastique aiguë (médicament de réserve; chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant)
Chez l’adulte, la posologie est de 12 mg/m²/jour en intraveineuse pendant 3 jours et chez l’enfant, elle est de 10 mg/m²/jour en intraveineuse pendant 3 jours.

Instructions spéciales pour le dosage
Lors d’une insuffisance hépatique avec un taux de bilirubine de 1,2–2,0 mg/dl, une réduction de la posologie de 50% est généralement recommandée. En cas de troubles hépatiques graves (bilirubine >2,0 mg/dl), Idarubicin Cancernova est contre-indiqué.

Limitation de la fonction rénale
En cas de troubles légers à modérés de la fonction rénale, Idarubicin Cancernova doit être utilisé avec prudence. En cas de troubles graves de la fonction rénale (créatinine sérique >2,5 mg/dl), Idarubicin Cancernova est contre-indiqué.

Contre-indications

Hypersensibilité à l’idarubicine, aux autres anthracyclines, aux anthracènediones ou à l’un des excipients;
insuffisance cardiaque sévère (degré III et IV);
infarctus du myocarde récent;
affections aiguës du myocarde d’origine inflammatoire;
arythmies graves;
stomatite;
diathèse hémorragique;
myélosuppression préexistante;
traitement antérieur par des doses cumulatives maximales d’idarubicine et/ou d’autres anthracyclines ou d’anthracènediones;
infections florides;
insuffisance hépatique sévère (bilirubine >2,0 mg/dl);
insuffisance rénale sévère (créatinine sérique >2,5 mg/dl);
grossesse, allaitement.

Mises en garde et précautions

En l’absence de données suffisantes, un traitement par idarubicine n’est pas recommandé chez les patients ayant eu une irradiation corporelle totale ou une transplantation de moelle osseuse.
Avant le début d’un traitement par idarubicine, les patients doivent être complètement remis des effets indésirables liés à un traitement cytotoxique préalable comme stomatite ou infections généralisées.

Hématotoxicité
Idarubicin Cancernova entraîne aux doses thérapeutiques une myélosuppression, notamment une leucopénie. Un traitement par idarubicine peut être instauré uniquement après que le patient soit complètement remis de la myélosuppression induite par un traitement médicamenteux antérieur ou une radiothérapie.
Une surveillance hématologique avec détermination de l’hémogramme différentiel est nécessaire au début du traitement par idarubicine et pendant chaque cycle de traitement. Les complications comme hémorragie sévère et/ou infection grave doivent être traitées rapidement et de manière efficace.

Fonction cardiaque
Une prudence particulière est de rigueur en ce qui concerne la cardiotoxicité associée à l’idarubicine, laquelle peut se manifester sous forme immédiate ou tardive.

Toxicité immédiate
La cardiotoxicité précoce survient de manière aiguë durant le traitement (le plus souvent 24 à 48 heures après l’instauration du traitement) et se manifeste essentiellement par des tachycardies sinusales et/ou des anomalies de l’ECG, telles que des modifications non spécifiques du segment ST. Des cas de tachyarythmies, y compris des contractions ventriculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi que des blocs AV ou des blocs de branche gauche ont été rapportés. Ceux-ci ne sont que rarement cliniquement pertinents et ne motivent généralement pas l’arrêt du traitement par l’idarubicine.

Toxicité tardive
La cardiotoxicité différée peut survenir plus tard au cours du traitement ou 2 à 3 mois voire même plusieurs mois ou années après la fin du traitement, sous la forme d’une cardiomyopathie. Celle-ci se manifeste par une réduction de la FEVG (fraction d’éjection ventriculaire gauche), un sous-voltage et un allongement du segment QT, et/ou une insuffisance cardiaque décompensée avec des symptômes tels que dyspnée, oedème pulmonaire, oedème congestif, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop. Des effets subaigus tels que péricardite/myocardite ont également été observés. Une insuffisance cardiaque potentiellement fatale est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulée dose-limitante de la substance.

Surveillance de la fonction cardiaque
La fonction cardiaque doit être déterminée avant le début du traitement, puis surveillée pendant toute la durée de celui-ci pour diminuer le risque d’atteinte cardiaque sévère. La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement stricte chez les patients recevant des doses cumulatives élevées ou présentant des facteurs de risque. Une cardiotoxicité peut néanmoins aussi apparaître avec de faibles doses et indépendamment de la présence ou non de facteurs de risque.
Le traitement doit être immédiatement arrêté dès les premiers signes d’un trouble de la fonction cardiaque.
Les méthodes quantitatives adéquates pour des déterminations répétées de la FEVG sont l’angiographie multiplane (multi-gated radionuclide angiography ou MUGA) ou l’échocardiographie (ECHO).
Chez les enfants, la fonction cardiaque doit être surveillée à long terme et à intervalles réguliers.

Dose cumulée totale
Le risque d’insuffisance cardiaque décompensée augmente rapidement avec la dose cumulée totale d’idarubicine. Aucune limite supérieure des doses cumulées IV ou orales n’a pu encore être établie pour l’idarubicine. Une cardiomyopathie en rapport avec l’idarubicine a cependant été rapportée chez 5% des patients ayant reçu des doses cumulatives totales IV de 150–290 mg/m². En calculant la dose d’idarubicine, il convient de tenir compte d’un éventuel traitement antérieur ou simultané par d’autres anthracyclines, telles que la doxorubicine, l’épirubicine, la daunorubicine ou des dérivés anthracéniques. Il y a tout lieu de penser que la toxicité de l’idarubicine s’additionne à celle d’autres anthracyclines.

Facteurs de risque
Les facteurs de risque de cardiotoxicité sont les maladies cardiovasculaires manifestes ou latentes, une irradiation médiastinale/péricardique antérieure ou simultanée, un traitement antérieur par d’autres anthracyclines ou anthracènes-diones, ainsi que l’administration simultanée de médicaments pouvant diminuer la contractilité cardiaque ou potentiellement cardiotoxiques (p.ex. trastuzumab).
Les anthracyclines, y compris l’idarubicine, ne doivent être administrées avec d’autres substances cardiotoxiques que sous surveillance simultanée étroite de la fonction cardiaque du patient. Le risque d’effet cardiotoxique des anthracyclines pourrait aussi être accru même après l’arrêt d’autres médicaments cardiotoxiques, en particulier lorsque ceux-ci présentent une longue demivie.
La demi-vie du trastuzumab est d’environ 28,5 jours et la substance peut être présente dans le sang pendant une durée allant jusqu’à 24 semaines. Il convient donc d’éviter d’administrer un traitement par des anthracyclines pendant cette période ou de ne l’administrer que sous surveillance étroite de la fonction cardiaque.

Leucémie secondaire
L’apparition d’une leucémie secondaire avec ou sans phase préleucémique a été rapportée chez les patients traités par anthracyclines, idarubicine incluse. Une leucémie secondaire se manifeste plus souvent lorsque les anthracyclines sont administrées en même temps que d’autres agents anticancéreux altérant l’ADN, lorsque les patients ont été prétraités de manière intensive par des substances cytotoxiques ou lorsque la posologie des anthracyclines a été augmentée.
Les leucémies secondaires peuvent présenter une période de latence de 1–3 ans.

Extravasation
Toute injection autre qu’en intraveineuse stricte doit être évitée, car des lésions tissulaires locales graves peuvent apparaître (vésication, cellulite grave et nécrose). Le respect strict des recommandations d’application peut diminuer le risque de thrombophlébite ou d’extravasation (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»). Interrompre immédiatement l’administration aux premiers signes d’une extravasation.

Syndrome de lyse tumorale
La lyse rapide des cellules leucémiques induite par le traitement peut provoquer une hyperuricémie secondaire. En conséquence, les valeurs sériques d’acide urique seront surveillées et traitées adéquatement lors de leur augmentation. Une hydratation, une alcalinisation des urines et une prévention par l’administration d’allopurinol permettent d’éviter une hyperuricémie.

Conséquences de l’immunosuppression/tendance accrue aux infections
L’administration de vaccins vivants ou atténués à des patients immunodéprimés par une chimiothérapie, idarubicine incluse, peut provoquer des infections graves voire fatales. L’immunisation par des vaccins vivants est déconseillée chez les patients traités par Idarubicin Cancernova.
Lors de l’administration de vaccins atténués ou inactivés, il faudra prendre en compte que la protection vaccinale peut être moins prononcée.

Electrolytes
Les taux de potassium, calcium, phosphate et de créatinine doivent être contrôlés après l’instauration du traitement.

Interactions

Lors de l’administration simultanée d’autres agents cyto­statiques, la toxicité de l’idarubicine peut être accentuée, notamment la myélosuppression, la toxicité gastro-intestinale et la cardiotoxicité.
L’administration simultanée d’idarubicine et d’autres substances cardioactives (par ex. antagonistes du calcium) nécessite une surveillance de la fonction cardiaque durant toute la durée du traitement.
Une myélosuppression additive ou une cardiotoxicité peuvent apparaître lors d’une irradiation pratiquée en même temps ou 2–3 semaines avant l’instauration d’un traitement par idarubicine.

Grossesse/Allaitement

On ne dispose d’aucune donnée concernant l’effet de Idarubicin Cancernova sur la fertilité et la tératogénicité chez l’être humain. Chez l’animal, idarubicine est tératogène et embryotoxique. Idarubicin Cancernova ne doit pas être administré durant la grossesse, sauf nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent absolument utiliser une méthode de contraception durant un traitement par Idarubicin Cancernova. De même, les hommes doivent prendre des mesures contraceptives, car le potentiel mutagène de l’idarubicine peut détruire les chromosomes des spermatozoïdes humains.
Si Idarubicin Cancernova est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant le traitement par Idarubicin Cancernova, elle doit être informée des risques potentiels pour l’enfant à naître.
Les mères ne doivent pas allaiter leur enfant pendant une chimiothérapie par Idarubicin Cancernova.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets indésirables de l’idarubicine comme nausée ou vomissements, une prudence particulière est de rigueur lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Une myélodépression sévère et une cardiotoxicité sont les effets indésirables les plus graves.
Selon l’expérience, le nadir des leucocytes et des thrombocytes est atteint 10 à 14 jours après l’instauration du traitement. Ces taux retournent habituellement à leurs valeurs normales durant la troisième semaine. Durant le temps de la myélosuppression, un risque accru existe de développer des infections graves et éventuellement fatales, ainsi que des hémorragies.
Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes d’organes et pondérés en fonction de leur degré de sévérité, en tenant compte des définitions suivantes: très fréquent (>10%), fréquent (>1%–≤10%), occasionnel (>0,1%–≤1%), rare (≥0,01%–≤0,1%).

Infections
Très fréquent: infections (93%, degré 3+4 43%).
Occasionnel: septicémie.

Néoplasmes
Rare: leucémie secondaire (leucémie aiguë myéloblastique), syndrome myélodysplasique.

Système sanguin et lymphatique
Très fréquent: leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie, hémorragie.

Système immunitaire
Fréquent: anaphylaxie, choc.

Système nerveux
Très fréquent: neurotoxicité (44%, degré 3+4 10%), céphalées (20%).
Fréquent: crises convulsives.

Coeur
Très fréquent: effets indésirables cardiaques au total environ 16%, dont:
tachycardie sinusale, modifications de l’ECG, tachyarythmies, tachycardie ventriculaire, bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire et de branche, réduction asymptomatique de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque, péricardite, myocardite, cardiotoxicité sévère, défaillance cardiaque aiguë.

Vaisseaux
Fréquent: thrombophlébite.
Très rare: thromboembolie, embolie pulmonaire.

Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: diarrhée (62%, degré 3+4 12%), anorexie (65%, degré 3+4 12%), nausée/vomissement (85%, degré 3+4 6%), inflammation d’une muqueuse (58%, degré 3+4 12%), stomatite, douleurs abdominales, brûlures d’estomac.
Fréquent: saignement gastro-intestinal, colite, y compris entérocolite sévère/entérocolite due à une neutropénie avec perforation.
Occasionnel: oesophagite.
Très rare: érosion/ulcération.
Une stomatite peut apparaître environ 3–10 jours après le début du traitement. Dans des cas sévères, des ulcères se manifestent en quelques jours; la majorité des patients récupèrent en l’espace de 3 semaines.
Perforations ou hémorragies sont apparues principalement chez les patients souffrant de leucémie aiguë et sous traitement oral et qui soit avaient pris des médicaments connus pour provoquer des complications au niveau gastro-intestinal, soit qui avaient d’autres affections. Chez les patients atteints d’une maladie gastro-intestinale représentant un risque accru d’hémorragie ou de perforation, le médecin devra évaluer le bénéfice éventuel d’un traitement oral par idarubicine par rapport aux risques encourus.

Foie et bile
Très fréquent: élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine (10–20%).

Peau
Très fréquent: alopécie (70%, degré 3+4 35%), réactions cutanées locales (15%, degré 3+4 0,5%), éruption cutanée (25%, degré 3+4 0%).
Fréquent: démangeaisons, hypersensibilité de la peau irradiée («radiation recall reaction»).
Occasionnel: hyperpigmentation de la peau et des ongles, urticaire.
Très rare: érythème acral.

Reins et voies urinaires
Fréquent: coloration rouge de l’urine, due au médicament, au cours des 1 à 2 premiers jours du traitement.

Troubles généraux
Très fréquent: fièvre (61%, degré 3+4 18%).
Fréquent: déshydratation.
Très rare: bouffées de chaleur.
Cas isolés de frissons.

Examens de laboratoire
Occasionnel: hyperuricémie.

Surdosage

Des doses très élevées de idarubicine peuvent provoquer une lésion myocardique aiguë au cours des 24 premières heures et une dépression médullaire sévère en 1 à 2 semaines. Le traitement est symptomatique et comporte éventuellement une transfusion sanguine et l’isolation du patient. L’apparition d’une insuffisance cardiaque plusieurs mois après un surdosage par les anthracyclines a été décrit. En conséquence, les patients devront bénéficier d’une surveillance cardiaque soignée, pour que les signes d’une insuffisance cardiaque soient reconnus assez tôt, et qu’un traitement approprié puisse être instauré.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01DB06
L’idarubicine (4-desméthoxydaunorubicine) est un antibiotique cytotoxique de la famille des anthracyclines. L’idarubicine interagit avec l’ADN et inhibe la topo-isomérase II, bloquant ainsi la synthèse des acides nucléiques et des protéines. L’absence de groupe méthoxy en position 4 du noyau de l’anthracycline confère à l’idarubicine une lipophilie plus forte que les autres anthracyclines.
De ce fait, l’idarubicine présente une meilleure pénétration intracellulaire. L’idarubicine est plus active que la daunorubicine. Les études réalisées in vitro sur culture de cellules une résistantes aux anthracyclines ont montré une résistance croisée plus faible avec l’idarubicine qu’avec la doxorubicine et la daunorubicine.
Le principal métabolite de l’idarubicine, l’idarubicinol, a également montré une activité antitumorale in vivo et in vitro, avec toutefois une cardiotoxicité nettement plus faible que l’idarubicine.
La toxicité au niveau gastro-intestinal et testiculaire est similaire après administration orale et intraveineuse, alors que la toxicité au niveau rénal et hépatique est plus élevée après administration intraveineuse.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l’idarubicine peut être décrite par un modèle à 2 ou 3 compartiments.

Absorption
Après administration orale, l’idarubicine est rapidement absorbée avec un tmax de 2–4 heures. La biodisponibilité absolue se situe environ entre 18 et 39% (les valeurs individuelles relevées durant les études se situaient entre 3 et 77%), alors que les valeurs moyennes de la biodisponibilité de l’idarubicine calculées sur la base des données du métabolite actif idarubicinol étaient sensiblement supé­rieures (29–58%, valeurs extrêmes 12–153%). La prise concomitante de nourriture ne semble pas influencer l’absorption de idarubicine.

Distribution
Le volume de distribution de l’idarubicine est très important (environ 64 l/kg ou environ 1500 l/m²).
L’idarubicine et l’idarubicinol passent la barrière hémato-encéphalique. Les concentrations d’idarubicine et d’idarubicinol dans les cellules nucléées du sang et de la moelle sont 200 fois supérieures aux concentrations plasmatiques.
La liaison aux protéines plasmatiques d’idarubicine et d’idarubicinol est d’environ 95–97%.

Métabolisme
L’idarubicine est presque entièrement métabolisée en un métabolite actif, l’idarubicinol.
La métabolisation a lieu aussi bien dans le foie que de manière extrahépatique par une réductase aldo-céto NADPH-dépendante.

Elimination
La clairance de l’idarubicine s’élève à 51–99 l/h. La demi-vie terminale de I’idarubicine s’élève à 10–35 heures, celle de l’idarubicinol à 33–69 heures.
L’élimination a lieu principalement par la bile et les fèces, principalement sous forme d’idarubicinol. L’élimination rénale est minime.

Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez le patient insuffisant rénal.

Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l’idarubicine n’a pas été étudiée chez le patient présentant des troubles de la fonction hépatique. Toutefois, chez ces patients, une modification du métabolisme de l’idarubicine est attendue, de même que des taux plasmatiques plus élevés.

Pédiatrie
En ce qui concerne la demi-vie d’élimination terminale de l’idarubicine et de l’idarubicinol, les données de la littérature portant sur les patients pédiatriques sont comparables à celles observées chez les patients adultes. Au cours du traitement de trois jours, une accumulation d’idarubicinol se produit.

Patients âgés
Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez le patient âgé.

Données précliniques

L’idarubicine s’est avérée génotoxique dans la plupart des tests réalisés in vitro et in vivo. L’idarubicine était cancérogène, toxique sur les organes de reproduction chez le rat, embryotoxique et tératogène (voir «Grossesse/Allaitement»).
Les études de cardiotoxicité menées chez l’animal ont montré que l’idarubicine a un index thérapeutique supé­rieur à celui de la doxorubicine et de la daunorubicine. Chez le rat, l’idarubicinol, le métabolite actif de l’idarubicine, administré à la même posologie que la substance mère, s’est avéré moins cardiotoxique que l’idarubicine.

Remarques particulières

Le mélange avec d’autres médicaments doit être évité. Eviter un contact prolongé avec des solutions alcalines, car un tel contact entraîne une dégradation rapide du produit.
Ne pas mélanger Idarubicin Cancernova à l’héparine, car un précipité pourrait se former.

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée sur l’emballage («EXP.»).
La solution prête à l’emploi de Idarubicin Cancernova montre une stabilité pendant 24 heures lors d’un stockage à la temperature ambiante (20–25 °C).
Parce que la solution ne contient pas d’agent conservateur et pour des raisons d’ordre microbiologique, elle sera utilisée immédiatement après l’ouverture du flacon-ampoule. Si la préparation n’est pas utilisée immédiatement, l’usager sera responsable pour la durée et la condition de la conservation.

Remarques concernant le stockage
Idarubicin Cancernova, solution injectable: Conserver au réfrigérateur (2–8 °C) à l’abri de la lumière et dans l’emballage d’origine. Ne pas congeler.
Tenir le produit hors de la portée des enfants!

Remarques concernant la manipulation
Lors de la manipulation de Idarubicin Cancernova et de leur élimination, les directives concernant les cytostatiques doivent être appliquées.

Préparation et administration de la solution injectable
La solution est prête à l’emploi et peut être utilisée directement. L’administration: La solution injectable prête à l’emploi doit être administrée seulement intraveineux. La solution s’administre pendant 10–15 minutes dans la tubulure d’une perfusion de NaCl à 0,9% en cours. Cette technique permet de réduire le risque de thrombophlébite ou d’extravasation paraveineuse qui peuvent provoquer une cellulite grave et une nécrose.

Numéro d’autorisation

61424 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Dermapharm AG, Hünenberg.

Mise à jour de l’information

Février 2011.