Données précliniques

Étant donné que, chez l'homme comme chez l'animal, le fénofibrate se transforme en son métabolite actif, l'acide fénofibrique, au cours de son absorption ou juste après son absorption, les études effectuées sur le fénofibrate sont pertinentes pour l'évaluation du profil de toxicité de l'acide fénofibrique. La toxicité systémique est comparable entre le fénofibrate et l'acide fénofibrique dans les expérimentations animales.
Mutagénicité et carcinogénicité
Les tests suivants n'ont révélé aucun potentiel mutagène pour le fénofibrate: test d'Ames et test in vivo du micronoyau (chez le rat). En outre, les tests suivants n'ont pas révélé de potentiel mutagène pour l'acide fénofibrique: test d'Ames, tests sur des cellules de lymphome de souris, aberration chromosomique et échange de chromatides sœurs de lymphocytes humains et synthèse non programmée de l'ADN dans des hépatocytes primaires de rat.
Deux études de carcinogénicité alimentaire ont été réalisées avec du fénofibrate chez des rats. Dans la première étude, d'une durée de 24 mois, les rats ont reçu des doses de fénofibrate de 10, 45 et 200 mg/kg/jour, correspondant environ à 0,3 fois, 1 fois et 6 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) d'après la comparaison des surfaces corporelles (mg/m2). Avec la dose de 200 mg/kg/jour (6× la DMRH), l'incidence de cancers du foie a été significativement accrue chez les rats des deux sexes. Une augmentation statistiquement significative de l'incidence de cancers du pancréas a été observée chez les mâles avec 1 fois et 6 fois la DMRH, ainsi qu'une augmentation de l'incidence d'adénomes du pancréas et de tumeurs interstitielles bénignes du testicule chez les mâles avec 6 fois la DMRH.
Une étude de cancérogénicité d'une durée de 117 semaines a été réalisée chez des rats pour comparer trois médicaments: le fénofibrate dosé à 10 et à 60 mg/kg/jour (0,3 fois et 2 fois la DMRH), le clofibrate (400 mg/kg/jour; 2 fois la dose chez l'homme) et le gemfibrozil (250 mg/kg/jour; 2 fois la dose chez l'homme en mg/m2 de surface corporelle). Le fénofibrate a été associé à une incidence accrue des adénomes acineux du pancréas chez les deux sexes et des tumeurs interstitielles du testicule chez les mâles avec 2 fois la DMRH. Le clofibrate a été associé à une incidence accrue des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes acineux du pancréas chez les mâles ainsi qu'à une incidence accrue des nodules néoplasiques hépatiques chez les femelles. Le gemfibrozil a été associé à une incidence accrue des nodules néoplasiques chez les deux sexes. Tous les trois médicaments ont été associés à une incidence accrue des tumeurs interstitielles du testicule chez les mâles.
Dans une étude de 80 semaines chez des souris, le fénofibrate dosé à 10, à 45 et à 200 mg/kg/jour (environ 0,2 fois, 1 fois et 3 fois la DMRH en mg/m2 de surface corporelle) a été associé à une augmentation significative de l'incidence des cancers du foie chez les deux sexes avec 3 fois la DMRH. Dans une deuxième étude, d'une durée de 93 semaines, le fénofibrate dosé à 10, à 60 et à 200 mg/kg/jour a été associé à une incidence significativement accrue de cancers du foie chez les souris mâles et femelles avec 3 fois la DMRH.
Des études de microscopie électronique ont mis en évidence une prolifération des peroxysomes après l'administration de fénofibrate à des rats. Aucune étude adéquate n'a encore été effectuée pour l'objectivation d'une prolifération des peroxysomes chez l'homme, mais des modifications de la morphologie et du nombre des peroxysomes après le traitement par d'autres fibrates ont été observées lors de comparaisons de biopsies du foie avant et après le traitement chez une même personne.
Toxicité pour la reproduction
Chez des rates en gestation auxquelles des doses alimentaires orales de 14, de 127 et de 361 mg/kg/jour ont été administrées les jours de gestation 6 à 15 (période du développement des organes), aucun constat négatif concernant le développement n'a été fait avec la dose de 14 mg/kg/jour (inférieure à 1× la dose maximale recommandée chez l'homme [DMRH] d'après la comparaison des surfaces corporelles [mg/m2]). Aux doses plus élevées, correspondant à plusieurs fois les doses humaines, on a observé une toxicité chez les mères.
Chez des lapines en gestation auxquelles des doses orales de 15, de 150 et de 300 mg/kg/jour ont été administrées à l'aide d'une sonde œsophagienne les jours de gestation 6 à 18 (période du développement des organes) et qui ont pu compléter leur gestation, des fausses couches ont été observées avec la dose de 150 mg/kg/jour (10× la DMRH d'après la comparaison des surfaces corporelles [mg/m2]). Aucune anomalie du développement n'a été observée avec la dose de 15 mg/kg/jour (inférieure à 1× la DMRH d'après la comparaison des surfaces corporelles [mg/m2]).
Chez des rates en gestation ayant reçu des doses alimentaires orales de 15, de 75 et de 300 mg/kg/jour entre le 15e jour de gestation et le 21e jour de lactation (sevrage), on a observé une toxicité chez les mères (avec une dose inférieure à 1× la DMRH d'après la comparaison des surfaces corporelles [mg/m2]).
Aucun effet sur la fertilité n'a été observé sous fénofibrate dans les études non cliniques de toxicité sur la reproduction. Dans des études de toxicité chez le jeune chien, l'administration répétée d'acide fénofibrique a été associée à une hypospermie réversible, à une vacuolisation testiculaire et à une immaturité ovarienne.