Mises en garde et précautions

Myopathie et rhabdomyolyseLes fibrates seuls et les statines seules sont associés à un risque accru de myosite ou de myopathie et ont été mis en rapport avec des cas de rhabdomyolyse. Les données d'études observationnelles suggèrent que le risque de rhabdomyolyse est accru lors de l'association d'un fibrate avec une statine. Pour les interactions importantes susceptibles d'accroître la concentration de la statine et de conduire à une augmentation de ce risque, veuillez consulter l'information professionnelle de la statine en question. Le risque de toxicité musculaire sévère semble être accru chez les patients âgés et les patients atteints de diabète, d'insuffisance rénale aiguë ou d'hypothyroïdie.
Une myalgie a été rapportée chez 3,3% des patients traités par Trilipix seul, chez 3,1% à 3,5% des patients traités par Trilipix en association avec une statine et chez 4,7% à 6,1% des patients traités avec une statine seule. Des augmentations du taux de créatine phosphokinase (CPK) à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale n'ont été observées chez aucun patient sous Trilipix seul; elles ont été rapportées chez 0,2% à 1,2% des patients sous Trilipix en association avec une statine et chez 0,4% à 1,3% des patients sous statine seule.
Il faut songer à la possibilité d'une myopathie chez les patients présentant une myalgie diffuse, une sensibilité particulière des muscles, une faiblesse musculaire et/ou des augmentations prononcées du taux de CPK. Les patients doivent signaler immédiatement toute apparition de douleurs inexplicables, d'une sensibilité particulière des muscles ou d'une faiblesse musculaire, surtout si ces symptômes sont accompagnés de fièvre ou d'une sensation de malaise. Chez les patients faisant état de tels symptômes, le taux de CPK doit être contrôlé et l'administration de Trilipix et de statine doit être interrompue si les taux de CPK sont nettement accrus (à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale) ou si un diagnostic de myopathie ou de myosite est établi.
Les patients doivent être informés de la nécessité de veiller aux symptômes évocateurs d'une rhabdomyolyse. Les patients doivent signaler immédiatement toute apparition de douleurs musculaires ou d'une faiblesse musculaire. En cas de doute, le traitement doit être interrompu.
Fonction rénale
Des augmentations réversibles du taux sérique de créatinine ont été rapportées chez des patients traités par Trilipix seul ou associé à une statine ainsi que chez des patients ayant reçu du fénofibrate. Une analyse des données cumulées de trois études contrôlées réalisées en double aveugle sur l'utilisation de Trilipix seul ou associé à une statine a mis en évidence des augmentations du taux de créatinine à >2 mg/dl chez 0,8% des patients sous Trilipix seul et chez 1,1% à 1,3% des patients sous Trilipix en association avec une statine, par rapport à 0% à 0,4% des patients traités par une statine seule. Les augmentations du taux sérique de créatinine étaient généralement stables sur la durée, sans signes de poursuite de la progression dans le cadre du traitement au long cours. Une tendance au retour des taux de créatinine aux valeurs initiales après l'arrêt du traitement a été notée. L'importance clinique de ces observations est inconnue. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients insuffisants rénaux traités par Trilipix. La fonction rénale doit être surveillée également chez les patients à risque d'insuffisance rénale, comme par exemple les patients âgés et les diabétiques. Le traitement doit être interrompu en présence d'une réduction cliniquement significative de la clairance de la créatinine. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale pendant les trois premiers mois du traitement, puis régulièrement par la suite.
Hépatotoxicité
De graves lésions hépatiques d'origine médicamenteuse (drug-induced liver injury, DILI), y compris des cas nécessitant une transplantation hépatique et d'issue fatale, ont été rapportées sous fénofibrate après la mise sur le marché. Des cas de DILI ont été signalés au cours des premières semaines de traitement ou plusieurs mois après le début du traitement. Dans certains cas, les DILI ont été réversibles après l'arrêt du traitement par le fénofibrate. Les patients souffrant de DILI ont présenté les signes et les symptômes suivants: urines foncées, fèces anormaux, ictère, malaise, douleurs abdominales, myalgies, perte de poids, prurit et nausées.
Chez de nombreux patients, on a constaté simultanément des taux sériques élevés de bilirubine totale, d'alanine-aminotransférase (ALAT) et d'aspartate-aminotransférase (ASAT). Les DILI ont été décrites comme une hépatite hépatocellulaire, chronique active et cholestatique. Une cirrhose a en outre été associée à une hépatite chronique active.
Une analyse des données cumulées de trois études contrôlées réalisées en double aveugle sur l'utilisation de Trilipix seul ou en association avec une statine a mis en évidence des augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT à plus du triple de la limite supérieure de la normale lors de deux contrôles consécutifs chez 1,9% et 0,2% des patients sous Trilipix seul et chez 1,3% et 0,4% des patients sous Trilipix en association avec une statine. Aucune augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT à plus du triple de la limite supérieure de la normale n'a été observée chez les patients recevant une statine seule à dose faible ou moyennement élevée. Des augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT à plus du triple de la limite supérieure de la normale ont été observées chez 0,8% et 0,4% des patients recevant une statine seule fortement dosée. Dans une étude à long terme sur Trilipix administré en association avec une statine pendant une période de jusqu'à 52 semaines, des augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT à plus du triple de la limite supérieure de la normale lors de deux contrôles consécutifs ont été constatées chez 1,2% et 0,5% des patients. Lors de contrôles des transaminases après l'arrêt du traitement ou au cours de la poursuite du traitement, on a généralement observé un retour à des valeurs normales. Les augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT n'étaient pas accompagnées d'augmentations du taux de bilirubine ou d'augmentations cliniquement significatives du taux de phosphatase alcaline.
Dans une analyse des données cumulées issues de 10 études contrôlées contre placebo sur le fénofibrate, des augmentations du taux d'ALAT à plus du triple de la limite supérieure de la normale ont été constatées chez 5,3% des patients traités par le fénofibrate contre 1,1% des patients sous placebo. L'incidence des augmentations des taux de transaminases observées sous fénofibrate pourrait être dose-dépendante. Dans une étude de huit semaines pour la détermination de la dose optimale de fénofibrate dans le traitement des hypertriglycéridémies, des augmentations des taux d'ALAT ou d'ASAT à ≥3× la limite supérieure de la normale ont été observées chez 13% chez les patients sous 90 mg à 135 mg de Trilipix une fois par jour et chez 0% chez les patients sous ≤45 mg de Trilipix une fois par jour ou sous placebo.
Une hépatite hépatocellulaire, chronique active ou cholestatique a été observée sous fénofibrate après des expositions allant de quelques semaines à plusieurs années. Des cas extrêmement rares de cirrhose en rapport avec l'hépatite chronique active ont été signalés.
Le fénofibrate est contre-indiqué chez les patients atteints d'une affection hépatique active, y compris ceux atteints de cirrhose biliaire primaire et de troubles de la fonction hépatique persistants inexpliqués (voir «Contre-indications»). Surveiller la fonction hépatique du patient, y compris les taux sériques d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale, à la référence et régulièrement au cours du traitement par le fénofibrate. Interrompre le traitement par le fénofibrate si des signes ou des symptômes de lésions hépatique apparaissent ou si les taux d'enzymes restent élevés (ALAT ou ASAT >3 fois la limite supérieure de la normale ou en cas d'augmentation concomitante de la bilirubine). Ne pas reprendre le traitement par le fénofibrate chez ces patients en l'absence d'une autre explication aux lésions hépatiques.
Pancréatite
Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par des fibrates, y compris Trilipix. Ces cas pourraient être liés à un manque d'efficacité chez les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère, à un effet direct du médicament ou à un phénomène secondaire à la formation de calculs ou de sédiments biliaires obstruant le canal cholédoque.
Lithiase biliaire
Trilipix, comme le fénofibrate, le clofibrate et le gemfibrozil, peut provoquer une excrétion accrue de cholestérol dans la bile et entraîner ainsi une cholélithiase. En cas de suspicion de cholélithiase, un examen de la vésicule biliaire est indiquée. Le traitement par Trilipix doit être interrompu si des calculs biliaires sont mis en évidence.
Mortalité et morbidité cardio-vasculaire
Des indices suggèrent qu'un traitement aux fibrates peut réduire les événements coronariens, mais il n'est pas démontré que les fibrates en prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires permettent une réduction de la mortalité totale.
L'étude «Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes» (ACCORD) sur les lipides était une étude randomisée, contrôlée versus placebo, auprès de 5518 patients diabétiques de type 2 traités par le fénofibrate en association avec la simvastatine. Le traitement par le fénofibrate plus simvastatine n'a pas été associé à des différences significatives par rapport à la simvastatine seule en ce qui concerne le critère primaire composite incluant les infarctus du myocarde non mortels, les accidents vasculaires cérébraux non mortels et les décès d'origine cardio-vasculaire (hazard ratio 0,92, IC à 95% 0,79 à 1,08, p= 0,32; réduction du risque absolu: 0,74%). Dans le sous-groupe prédéfini des patients dyslipidémiques, définis comme situés au début de l'étude dans le tertile inférieur pour le HDL-C (≤34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et dans le tertile supérieur pour les TG (≥204 mg/dl ou 2,3 mmol/l), l'association fénofibrate-simvastatine a permis pour le critère primaire composite une réduction relative de 31% par rapport à la simvastatine seule (hazard ratio 0,69, IC à 95% 0,49 à 0,97, p= 0,03; réduction du risque absolu: 4,95%).
Thromboembolie veineuse
Dans l'étude FIELD, une plus forte incidence des embolies pulmonaires (EP) et des thromboses veineuses profondes (TVP) a été notée sous fénofibrate par rapport au placebo. Sur les 9795 patients inclus à l'étude FIELD, 4900 faisaient partie du groupe sous placebo et 4895 du groupe sous fénofibrate. On a observé 48 événements de TVP (1%) dans le groupe sous placebo et 67 (1%) dans le groupe sous fénofibrate (p= 0,074), ainsi que 32 événements d'EP (0,7%) dans le groupe sous placebo et 53 (1%) dans le groupe sous fénofibrate (p= 0,022).
Dans le Coronary Drug Project, les cas établis ou suspectés d'EP mortelle ou non ou de thrombophlébite ont été observés chez un pourcentage plus élevé de patients sous clofibrate que sous placebo (5,2% vs 3,3% à cinq ans; p <0,01).