Propriétés/Effets

Code ATC
L04AK01
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
Le léflunomide est un promédicament. Le métabolite actif A771726 inhibe la synthèse des pyrimidines ainsi que la protéine tyrosine kinase associée au récepteur. Le mécanisme exact de cette action immunosuppressive n’est pas encore élucidé.
In vitro, après stimulation mitogénique, l’A771726 inhibe la prolifération des lymphocytes T, la synthèse de l’ADN et l’expression de certains antigènes de surface et de noyau directement impliqués dans l’activation et la prolifération des lymphocytes T. L’A771726 inhibe la prolifération, stimulée par les mitogènes, des monocytes humains du sang périphérique, ainsi que la prolifération des lignées cellulaires murines et humaines transformées, et ce, de façon dose-dépendante. Cette action antiproliférative est annulée par l’addition d’uridine au milieu de culture cellulaire, ce qui indique que l’A771726 agit au niveau de la voie de biosynthèse des pyrimidines. Les études de liaison ayant utilisé un ligand radiomarqué ont démontré que le métabolite actif se lie à l’enzyme humaine dihydroorotate déshydrogénase (DHODH) et l’inhibe.
Efficacité clinique
Une diminution de la vitesse de sédimentation (VS), des taux de protéine C-réactive (CRP) et du facteur rhumatoïde (FR) a été observée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les essais cliniques ont démontré une amélioration au niveau du score obtenu sur l’échelle de la sensibilité et au niveau du gonflement des articulations atteintes, une amélioration générale des symptômes (évaluée par le médecin investigateur ou par le patient luimême), une amélioration de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie. Les améliorations des paramètres radiologiques sont jusqu’à présent prouvées sur 2 ans.
L’efficacité du léflunomide chez les patients atteints d’arthrite psoriasique a été évaluée dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo et a été définie par les critères de réponse PsARC. Ceux-ci comprennent l’effet du médicament sur les inflammations et les douleurs articulaires ainsi que l’évaluation globale des patients et médecins. Le léflunomide a entraîné, par rapport au placebo, une amélioration significative des symptômes. Au bout de 6 mois de traitement, 59% des patients traités par le léflunomide et 29,7% des patients recevant le placebo ont répondu aux critères de réponse PsARC.
Une amélioration de l’affection rhumatismale peut apparaître dès 4 semaines après l’instauration du traitement par le léflunomide. Une amélioration complémentaire de l’état clinique peut être observée après 4 à 6 mois de traitement. En règle générale, le léflunomide est un traitement administré à long terme.
Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée menée chez 94 patients (47 par bras) présentant une arthrite juvénile idiopathique (AJI), selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR). Les patients étaient âgés de 3 à 17 ans, souffraient d’une arthrite juvénile idiopathique, quel qu’aient été les premiers symptômes de la maladie, et n’avaient pas reçu de traitement antérieur par le méthotrexate ou le léflunomide. Après 16 semaines de traitement (fin de l’étude), le taux de réponse selon la DOI (Definition Of Improvement ≥ 30%) a été de 68% chez les patients pédiatriques traités par le léflunomide, contre 89% chez ceux traités par le méthotrexate.
Étude post-marketing:
Une étude multicentrique, contrôlée et randomisée (étude LEADER) a évalué le taux de réponse en termes d’efficacité clinique chez les patients naïfs de DMARD (Disease-modifying antirheumatic drug) (n = 121) atteints de PR (polyarthrite rhumatoïde) et traités par le léflunomide. Le critère de base était une réponse ACR20 évaluée à 3 mois comme critère principal dans 2 groupes de traitement avec 2 doses initiales (avec ou sans dose de charge). Durant la phase en double aveugle initiale de 3 jours, 2 groupes parallèles ont reçu soit 20 mg soit 100 mg de léflunomide, contre un placebo. Cette phase initiale était suivie par une phase d’entretien en ouvert d’une durée de 3 mois, pendant laquelle les 2 groupes ont reçu 20 mg de léflunomide par jour. L’efficacité du léflunomide a été confirmée dans cette étude, mais il n’a pas été observé de bénéfice global supplémentaire dans la population étudiée recevant un traitement comportant une dose de charge. À la fin de l’étude, le taux de réponse ACR20 était de 58,5% dans le groupe avec dose de charge, contre 77,8% dans le groupe sans dose de charge (p = 0,025). Concernant l’analyse des critères secondaires (ACR50, ACR70, DAS28), aucune différence significative entre les 2 groupes n’a été observée avec un seuil de probabilité de 0,05. Une réponse clinique a été observée durant le premier mois de traitement chez plus de la moitié des sujets, sans différence significative à 30 jours entre les deux groupes de traitement pour tous les critères d’efficacité.
Les données de sécurité obtenues dans les 2 groupes de traitement concordaient avec le profil de sécurité connu du léflunomide. Cependant, l’incidence des troubles gastro-intestinaux et de l’élévation des enzymes hépatiques tendait à être plus élevée chez les patients ayant reçu une dose de charge de 100 mg de léflunomide.