Interactions

Les études d’interactions ont été réalisées chez des adultes.
Une majoration des effets indésirables peut survenir en cas d’administration concomitante ou récente de léflunomide et de médicaments hépatotoxiques, hématotoxiques ou immunosuppresseurs, ou lorsqu’un traitement par le léflunomide est instauré après la prise de tels médicaments sans qu’il y ait eu entretemps de période de washout.
Méthotrexate: Dans une petite étude (n = 30) portant sur l’administration concomitante de léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) et de méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), le taux d’enzymes hépatiques a doublé, voire triplé chez 5 des 30 patients. Toutes les augmentations du taux d’enzymes ont été réversibles; les taux se sont normalisés dans 2 cas lors de la poursuite de l’administration des deux médicaments et dans 3 cas lors de l’arrêt de la prise des comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro. Chez 5 autres patients, le taux d’enzymes hépatiques a plus que triplé . Ces augmentations ont également été réversibles, 2 d’entre elles alors que les 2 médicaments étaient poursuivis, et les 3 autres après l’arrêt du léflunomide.
Vaccinations: Il n’existe aucune donnée clinique sur l’efficacité et la sécurité des vaccinations lors d’un traitement par le léflunomide. Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant ne sont pas recommandées. Un vaccin vivant ne doit être utilisé qu’après arrêt du traitement par le léflunomide depuis plus de 6 mois.
Warfarine (et dérivés de la coumarine): Des cas d’allongement du temps de prothrombine ont été rapportés lorsque la warfarine et le léflunomide étaient co-administrés. Une interaction pharmacodynamique a été observée dans une étude de pharmacologie clinique. C’est pourquoi, lorsque la warfarine est co-administrée, il est recommandé de surveiller étroitement et de faire le suivi de l’INR.
Alimentation: L’absorption n’est pas affectée par la prise de nourriture.
En raison des effets hépatotoxiques additifs, il est recommandé d’éviter de consommer de l’alcool au cours d’un traitement par le léflunomide.
La liaison protéique importante de l’A771726 est susceptible d’entraîner un déplacement d’autres médicaments à forte liaison protéique.
Effet d’autres médicaments sur le léflunomide
Des études in vitro d’inhibition dans les microsomes humains du foie suggèrent que les cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C19 et 3A4 sont impliqués dans le métabolisme du léflunomide. Une étude d’interaction in vivo avec le léflunomide et la cimétidine (inhibiteur faible non spécifique du cytochrome P450 (CYP)) a démontré l’absence d’impact significatif sur l’exposition à l’A771726.
L’administration concomitante d’une dose unique de léflunomide et de doses multiples de rifampicine (un inducteur non spécifique du cytochrome P450) à des volontaires n’a entraîné aucune modification de la pharmacocinétique du léflunomide et de son métabolite mineur, le TFMA. Par contre, les taux plasmatiques d’A771726 ont été augmentés d’environ 40%, sans modification significative de l’ASC. Le mécanisme en cause n’est à ce jour pas clairement expliqué. La possibilité que le taux plasmatique de léflunomide puisse continuer à augmenter à la suite de l’administration de doses multiples doit être prise en considération chez les patients recevant de la rifampicine en association avec le léflunomide.
L’administration de colestyramine ou de charbon activé entraîne une diminution rapide et significative du taux plasmatique d’A771726. Sous traitement par le léflunomide, aucun traitement à base de colestyramine ou de charbon activé n’est autorisé. Le mécanisme en question implique vraisemblablement l’interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue d’une dialyse gastro-intestinale de l’A771726.
Si le patient est déjà traité par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou par corticoïdes, ceux-ci peuvent être poursuivis après l’instauration du traitement par le léflunomide.
Effet du léflunomide sur d’autres médicaments
Substrats de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Bien qu’une interaction pharmacocinétique avec un substrat de la BCRP (rosuvastatine) ait été observée avec l’A771726, aucune interaction pharmacocinétique n’a été démontrée chez 12 patients entre le léflunomide (10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (un substrat de la BCRP; 10 à 25 mg par semaine).
Des études d’interaction in vivo ont démontré une absence d’interaction significative entre le léflunomide et des contraceptifs oraux triphasiques. Malgré tout, une interaction pharmacocinétique a été observée entre des contraceptifs oraux (0,03 mg d’éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel) et l’A771726. Bien qu’il ne soit pas attendu que cette interaction affecte l’efficacité des contraceptifs, il convient de prendre en considération le type de contraceptif oral prescrit.
Les études d’interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques suivantes ont été réalisées avec l’A771726.
Elles ont montré une inhibition in vivo du CYP2C8 par l’A771726. De ce fait, il est recommandé de faire un suivi des patients prenant un traitement concomitant par des médicaments métabolisés par le CYP2C8, tels que le répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone, à cause du risque d’exposition plus élevée de ces patients à ces médicaments.
Les résultats de ces études suggèrent que l’A771726 est un inducteur faible du CYP1A2 in vivo. Les médicaments métabolisés par le CYP1A2 (p. ex. la duloxétine, l’alosétron, la théophylline et la tizanidine) devraient être utilisés avec précaution durant un traitement concomitant par le léflunomide, car il peut en résulter une diminution de l’efficacité de ces médicaments.
Effet sur les substrats de la BCRP et/ou des peptides transporteurs d’anions organiques (organic anion transporting peptide, OATP) B1 et B3: Il convient de ne pas dépasser la dose de 10 mg/jour dans le cas d’une utilisation concomitante avec la rosuvastatine. Il convient de faire preuve de prudence lors du traitement concomitant avec d’autres substrats de la BCRP (méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) et de la famille des OATP, notamment les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (p. ex. la simvastatine, l’atorvastatine, la pravastatine, le méthotrexate, le natéglinide, le répaglinide, la rifampicine). Les patients devraient être suivis de près pour détecter tout signe et symptôme éventuel d’exposition excessive à ces médicaments et il convient d’envisager d’en réduire la dose.