Pharmacocinétique

Le léflunomide n’est pas décelable dans le plasma à des concentrations mesurables. Toutes les indications se fondent sur la concentration du métabolite actif.
Sur la base des études avec administration répétée effectuées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, il semble que les paramètres pharmacocinétiques restent linéaires tout au long de la phase d’administration de la dose de charge utilisée lors des études cliniques (à savoir 100 mg par jour pendant 3 jours) ainsi qu’avec une dose quotidienne d’entretien comprise entre 5 et 25 mg. Dans ces études, l’effet clinique s’est révélé étroitement lié au taux plasmatique d’A771726 et à la dose quotidienne de léflunomide. Les facteurs tels que l’âge, le sexe et la taille n’ont pas eu d’influence cliniquement significative sur la clairance de l’A771726.
Absorption
Le léflunomide est absorbé rapidement et quasi complètement (la demi-vie d’absorption est de 0,45 heure chez le sujet sain). Aucune étude de la biodisponibilité absolue du léflunomide n’a été réalisée chez l’être humain. La biodisponibilité relative par rapport à la suspension est d’environ 80 à 90%. Lors des études réalisées avec le produit radiomarqué, les pics de concentrations plasmatiques de l’A771726 ont été observés entre 5 et 24 heures. Le taux plasmatique moyen d’A771726 à l’état d’équilibre a été d’environ 30 µg/ml.
Les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro peuvent être pris avec de la nourriture, les valeurs de l’ASC et de la Cmax étant bioéquivalentes à jeun et en postprandial.
Distribution
Dans le plasma du sujet humain sain, le métabolite actif A771726 présentait une forte liaison à l’albumine. La fraction libre de l’A771726 a été de 0,62%. Sa liaison a été linéaire jusqu’à 573 µg/ml.
La liaison plasmatique de l’A771726 est apparue légèrement diminuée et plus variable chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d’insuffisance rénale chronique. Sa fraction libre était respectivement de 0,8% et 1,44%.
En raison de sa forte liaison protéique, l’A771726 a présenté un faible volume de distribution apparent (env. 11 l).
Métabolisme
Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l’A771726, par un effet de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. 13% de la substance mère sont hydroxylés et éliminés dans les urines sous forme de glucuronide (principalement dans les échantillons de 0 à 24 heures). Lors d’une étude réalisée avec le léflunomide radiomarqué au 14C chez trois volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n’a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Le seul métabolite radiomarqué mis en évidence dans le plasma était l’A771726, sans qu’il y ait d’absorption préférentielle par les érythrocytes. Le métabolite actif est dégradé pour moitié en glucuronide (élimination biliaire) et pour l’autre moitié en acide oxanilique de TFMA ou en glucuronide de TFMA (4-trifluorométhylalanine; élimination urinaire). La concentration de TFMA (un carcinogène potentiel) était généralement corrélée à la concentration de la substance mère (environ 1/1000 du léflunomide). Le principal produit retrouvé dans les selles était l’A771726. La biotransformation métabolique de l’A771726 n’est pas contrôlée par une seule enzyme (CYP 450) et elle a été mise en évidence au niveau des fractions cellulaires microsomales et cytosoliques. Un métabolite mineur, la TFMA (4-trifluorométhylaniline), a été décelé dans le plasma humain, mais ses concentrations étaient très faibles comparées à l’A771726 et elles étaient en partie inférieures à la limite de quantification (< 10 ng/ml).
Élimination
L’élimination du léflunomide radiomarqué a été lente, entre 89 et 94% de la radioactivité totale ayant été éliminés dans les 28 jours. Les études in vivo et in vitro du métabolisme du léflunomide ont montré que l’A771726 est éliminé par excrétion lente dans les fèces, probablement par l’intermédiaire de la sécrétion biliaire, ainsi que par biotransformation métabolique aboutissant au métabolite acide oxanilique qui est excrété dans les urines. La clairance apparente chez les sujets sains était d’env. 0,7 ml/min. Le métabolite A771726 a une demi-vie d’une à quatre semaines.
L’administration d’une suspension orale de charbon activé en poudre ou de colestyramine entraîne une augmentation rapide de la clairance plasmatique de l’A771726 (voir «Surdosage»); il en résulte une réduction de la demi-vie d’élimination à 24 heures. On suppose que ce phénomène est dû à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou à l’interruption du cycle entéro-hépatique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Chez les patients âgés, aucun changement de la pharmacocinétique n’a été constaté.
Enfants
La pharmacocinétique de l’A771726 après une administration orale de léflunomide a été évaluée chez 73 patients âgés de 3 à 17 ans présentant une arthrite juvénile idiopathique. Les résultats d’une analyse de cinétique de population ont démontré que les patients ayant un poids corporel ≤ 40 kg ont une concentration plasmatique d’A771726 (concentration à l’état d’équilibre) réduite par rapport aux patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde.
Troubles de la fonction rénale
Le léflunomide a été administré à une dose orale unique de 100 mg à trois patients hémodialysés et trois patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Chez les patients hémodialysés, l’A771726 a été éliminé plus rapidement, avec une demi-vie plus courte. Les paramètres pharmacocinétiques observés chez les trois patients sous DPCA se sont révélés comparables à ceux constatés chez les volontaires sains. Les expériences réalisées chez les patients atteints d’insuffisance rénale sont limitées. Il pourrait y avoir un risque d’augmentation du taux de TFMA chez les patients atteints d’insuffisance rénale, mais les taux mesurés n’ont jamais dépassé 20 µg/ml. Ils sont donc restés à un niveau de concentration probablement dépourvu de toute signification clinique.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune donnée n’est disponible quant au traitement des patients atteints d’insuffisance hépatique. Le métabolite actif A771726 se lie de manière importante aux protéines et il est éliminé par métabolisme hépatique et sécrétion biliaire. Ces processus sont susceptibles d’être affectés par un dysfonctionnement hépatique (voir «Contre-indications»).