Mises en garde et précautions

Les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro ne doivent être administrés aux patients que sous surveillance médicale.
Le métabolite actif du léflunomide, A771726 (tériflunomide), a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables sévères peuvent donc survenir (par ex. hépatotoxicité, hématotoxicité ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’arrêt du traitement par les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro. Par conséquent, des procédures de washout et de surveillance doivent être mises en œuvre si de telles réactions toxiques surviennent, si le léflunomide est remplacé par un autre traitement de fond (p. ex. le méthotrexate), ou encore en cas de survenue d’une grossesse désirée ou non désirée (voir «Surdosage»).
De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (par ex. le méthotrexate) peut augmenter l'apparition d'effets secondaires; aussi, l’instauration d’un traitement par le léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte la balence bénéfices/risques, et une surveillance des plus attentives est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide. En cas de suspicion de réactions immunologiques/allergiques sévères, une administration prolongée de colestyramine ou de charbon activé peut être nécessaire pour obtenir une élimination rapide et suffisante.
Une co-administration du tériflunomide avec le léflunomide n’est pas recommandée puisque le léflunomide est le composé parent du tériflunomide.
Réactions hépatiques
De rares cas d’atteintes hépatiques sévères, y compris des cas d’évolution parfois fatale, ont été rapportés. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement. Bien que dans la plupart des cas d’autres facteurs de risque aient été présents, une relation causale avec le léflunomide ne peut pas être exclue. Il est donc indispensable de se conformer strictement aux recommandations de surveillance indiquées ci-après.
Un traitement concomitant avec le méthotrexate et/ou une autre substance hépatotoxique peut accroître le risque de réactions hépatiques sévères et est donc déconseillé.
Le taux d’ALAT (SGPT) doit être déterminé avant le début du traitement, puis au moins tous les mois pendant les 6 premiers mois de traitement, et toutes les 6 à 8 semaines par la suite. En cas d’élévation du taux d’ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement peut être poursuivi avec une diminution de la dose quotidienne de 20 mg à 10 mg et une surveillance du taux de transaminases toutes les semaines. Si l’élévation du taux d’ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou si le taux d’ALAT s’élève à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale après réduction de la dose, le traitement doit être arrêté et une procédure de washout doit être initiée (voir «Surdosage»). Il est recommandé de maintenir la surveillance des taux d’enzymes hépatiques après l’arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu’à ce qu’ils se soient normalisés.
L’A771726, métabolite actif du léflunomide, étant fortement lié aux protéines plasmatiques et éliminé par métabolisation hépatique et excrétion biliaire, les taux plasmatiques d’A771726 peuvent être plus élevés chez les patients présentant une hypoprotéinémie. Les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro sont contre-indiqués chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique.
Réactions hématologiques
Une formule sanguine complète, incluant une numération et une formule leucocytaire ainsi qu’une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et toutes les 8 semaines par la suite.
Chez les patients ayant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombopénie préexistantes, ainsi que chez les patients présentant des anomalies de la fonction médullaire ou un risque d’insuffisance médullaire, le risque de troubles hématologiques augmente (voir «Interactions»).
Dans les cas suivants, un contrôle fréquent de la formule sanguine est nécessaire (formule sanguine complète, incluant une numération et une formule leucocytaire ainsi qu’une numération plaquettaire):
·En cas de traitement récent ou concomitant par des agents immunosuppresseurs ou hématotoxiques ou lorsqu’un traitement par le léflunomide est débuté après l’administration de ces agents sans qu’il ait eu entretemps de période de washout;
·chez les patients ayant des antécédents d’anomalies hématologiques importantes connues ou présentant au début des anomalies hématologiques importantes d’origine autre que la polyarthrite rhumatoïde.
Si des réactions hématologiques cliniquement importantes (incluant une pancytopénie) apparaissent, les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro et les immunosuppresseurs concomitants doit être arrêté et une procédure de washout doit être instaurée.
Réactions cutanées
En cas de stomatite ulcéreuse, l’administration de léflunomide doit être arrêtée.
De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, de nécrolyse épidermique toxique et de DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) ont été rapportés chez des patients traités par léflunomide (voir rubrique «Effets indésirables»). Dès qu’une réaction cutanée ou muqueuse de ce type est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro et tout autre médicament associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure d’élimination des médicaments («washout») doit être débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas (voir rubrique «Surdosage»).
Dans de tels cas, une nouvelle exposition au léflunomide est contre-indiquée.
Des ulcères cutanés peuvent survenir pendant le traitement par le léflunomide. Si un ulcère cutané associé au léflunomide est suspecté ou si les ulcères cutanés persistent malgré un traitement approprié, l’arrêt du léflunomide et une procédure de washout doivent être envisagés. La décision de reprendre le léflunomide à la suite d’ulcères cutanés doit être fondée sur le jugement clinique d’une cicatrisation adéquate.
Une altération de la cicatrisation des plaies après une intervention chirurgicale peut survenir chez les patients traités par léflunomide. Après une évaluation individuelle, une interruption du traitement par léflunomide peut être envisagée pendant la période périchirurgicale, suivie par la réalisation d'une procédure de washout comme décrite plus bas dans cette section. En cas d'interruption du traitement, la décision de reprendre le traitement par léflunomide doit se baser sur une évaluation clinique qui témoigne d'une cicatrisation adéquate des plaies.
Infections
Les médicaments à visée immunosuppressive peuvent accroître la sensibilité aux infections (y compris aux infections opportunistes) ainsi que le degré de sévérité des infections. Par conséquent, toute infection nécessite un traitement précoce et énergique.
De rares cas d’infections sévères, y compris de sepsis, dont certains ont eu une évolution fatale, ont été rapportés. Dans la plupart des cas, d’autres facteurs d’influence (coadministration avec d’autres médicaments immunosuppresseurs, affections concomitantes) augmentant la susceptibilité aux infections étaient également présents.
En cas de survenue d’une infection sévère non contrôlée, il peut s’avérer nécessaire d’arrêter le traitement par les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro et d’accélérer son élimination par la procédure de washout.
Certains cas de leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients ayant reçu du léflunomide et d’autres médicaments immunosuppresseurs.
Avant de commencer le traitement, tous les patients doivent être examinés pour détecter une éventuelle tuberculose active et inactive (latente), selon les recommandations locales. Les patients ayant un antécédent de tuberculose devraient être très étroitement surveillés à cause de la possibilité de réactivation de l’infection.
Vaccinations: voir «Interactions».
Réactions respiratoires
Une pneumopathie interstitielle ainsi que, dans de très rares cas, une hypertension pulmonaire, ont été rapportées lors du traitement par le léflunomide (voir «Effets indésirables») et peuvent menacer le pronostic vital. Le risque de leur occurrence augmente chez les patients avec un historique de pneumopathie interstitielle. Elles peuvent se manifester de manière aiguë pendant un traitement. Des troubles pulmonaires tels qu’une toux ou une dyspnée peuvent nécessiter une interruption du traitement et des investigations.
Neuropathie périphérique
Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par le léflunomide. La plupart des patients ont récupéré à la suite de l’arrêt du traitement par le léflunomide, mais certains patients ont conservé des symptômes persistants. Un âge supérieur à 60 ans, la prise concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent accroître le risque de neuropathie périphérique. Si un patient traité par le léflunomide développe une neuropathie périphérique, il faut envisager l’arrêt du traitement par le léflunomide et l’instauration de la procédure de washout.
Pression artérielle
La pression artérielle doit être mesurée avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite.
Insuffisance rénale
L’expérience clinique disponible à ce jour ne permet pas de fournir des recommandations posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale. La liaison protéique importante du métabolite actif A771726 doit être prise en considération.
Troubles gastro-intestinaux
Une colite, y compris une colite microscopique, a été rapportée chez des patients traités par le léflunomide. Un diagnostic doit être posé et des mesures appropriées doivent être mises en œuvre chez les patients traités par le léflunomide et présentant une diarrhée chronique inexpliquée.
Interférence avec la détermination des taux de calcium ionisé
Le dosage des taux de calcium ionisé peut aboutir à des valeurs faussement basses sous traitement par le léflunomide et/ou le tériflunomide (le métabolite actif du léflunomide) selon le type d’analyseur de calcium ionisé utilisé (p. ex. analyseur des gaz du sang).
Dès lors, il est nécessaire de remettre en question la plausibilité des faibles taux de calcium ionisé observés chez les patients traités par le léflunomide ou le tériflunomide. En cas de résultats douteux, il est recommandé de déterminer la concentration en calcium sérique totale corrigée en fonction de l’albumine.
Procédure de washout
Après l'arrêt du traitement par le léflunomide:
·Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours;
·Soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour sur une période de 11 jours.
Quelle que soit la procédure, on contrôlera les taux plasmatiques à deux reprises à un intervalle d'au moins 14 jours et on respectera une période d'attente d'un mois et demi entre le 1er taux inférieur à 0,02 mg/l et l'événement nécessitant un washout (par exemple une grossesse).
La colestyramine et le charbon activé en poudre pouvant influencer l'absorption des oestrogènes et des progestatifs, on ne peut pas garantir qu'une telle contraception soit efficace durant la période de washout. Il est recommandé d'utiliser une autre méthode contraceptive pendant la période de washout.
Procréation (femmes)
Voir «Grossesse/Allaitement».
Procréation (hommes)
Les patients masculins doivent être informés d’une possible toxicité fœtale transmise par le père. Il est donc recommandé d’assurer une contraception efficace pendant le traitement par le léflunomide.
Il n’existe pas de données spécifiques sur le risque éventuellement accru de toxicité fœtale lié au traitement par le léflunomide chez les patients masculins. Aucune étude d’expérimentation n’a été menée chez l’animal pour évaluer ce risque spécifique. Afin de réduire tout risque éventuel, les hommes souhaitant procréer doivent envisager d’arrêter le traitement par les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro et d'initier une procédure de washout.
Quelle que soit la méthode de washout utilisée (colestyramine ou charbon actif), les concentrations plasmatiques d’A771726 doivent être mesurées une première fois. Ensuite, les concentrations plasmatiques d’A771726 doivent être déterminées après un délai d’au moins 14 jours. Si lors des deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, et si une période d’attente d’au moins 3 mois est respectée, le risque de toxicité fœtale est très faible.
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.