Données précliniques

Chez le rat, une étude de toxicité sur trois mois avec doses orales répétées d'olmésartan médoxomil, d'amlodipine et d'hydrochlorothiazide a montré que l'administration conjuguée n'a pas conduit à une intensification de la toxicité déjà observée et établie des différents composants pris séparément et n'a pas généré de nouvelle toxicité. Par ailleurs, aucune synergie toxicologique n'a été observée. Les organes cibles identifiés comprenaient le sang, le cœur, l'appareil urogénital, les glandes surrénales, l'intestin ainsi que la glande mammaire.
Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont montré une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et une hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires dans le rein. Ces modifications sont caractéristiques d'un effet de classe des inhibiteurs de l'ECA et des autres antagonistes du récepteur AT1. Elles ne semblent pas avoir d'importance clinique. Ces effets indésirables provoqués par l'effet pharmacologique de l'olmésartan médoxomil ont été aussi observés dans les études précliniques d'autres antagonistes du récepteur AT1 et avec les inhibiteurs de l'ECA. Ils peuvent être atténués par la prise orale concomitante de NaCl.
L'association olmésartan médoxomil/amlodipine a augmenté l'exposition aux métabolites principaux de l'olmésartan médoxomil.
Comme pour les autres antagonistes du récepteur AT1, on a remarqué lors d'utilisation in vitro d'olmésartan médoxomil une augmentation de l'incidence des cassures de chromosomes. Dans plusieurs études in vivo sur l'olmésartan médoxomil aucun effet significatif n'a été relevé lors d'administration de très fortes doses orales allant jusqu'à 2'000 mg/kg. Les données sur la toxicité suggèrent que le potentiel génotoxique est très improbable lors de l'utilisation clinique de l'olmésartan médoxomil. L'olmésartan médoxomil n'était pas carcinogène chez les rats (étude de 2 ans), ni chez les souris (une étude de 6 mois, selon le modèle transgénique).
Des études de mutagénicité n'ont mis en évidence aucun résultat positif induit par l'amlodipine. Des rats et des souris traités par l'amlodipine dans l'alimentation pendant deux ans, à des posologies quotidiennes allant jusqu'à 2.5 mg/kg/jour (soit environ deux fois* la dose maximale recommandée de 10 mg chez l'homme), n'ont montré aucun signe de cancérogénicité.
Dans des études de reproduction chez les rats, l'olmésartan médoxomil n'a pas modifié la fertilité et n'a pas montré de signe de tératogénicité. Comme pour les autres antagonistes de l'angiotensine II, une diminution du taux de survie des jeunes suite à l'administration d'olmésartan médoxomil a été observée, ainsi qu'une dilatation du bassinet lors de l'exposition de la femelle en fin de gestation et en période de lactation. Comme pour les autres antihypertenseurs, la toxicité de l'olmésartan médoxomil est supérieure chez la lapine gravide que chez la rate gravide. Cependant, aucun signe de toxicité fœtale n'a été observé.
Les études de reprotoxicité menées chez le rat et la souris avec l'amlodipine ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une mortalité périnatale de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme sur une base en mg/kg.
Des études de fécondité menées avec l'amlodipine (bésilate) chez des rongeurs ont mis en évidence des résultats tant négatifs que positifs, ces derniers également à des doses plus faibles de 0.2 mg/kg (correspondant à 1.62 mg chez l'homme = 1/3 de la dose initiale recommandée). L'effet défavorable de l'amlodipine sur la fécondité des mâles s'est traduit par une diminution des taux plasmatiques de la testostérone et de l'hormone folliculo-stimulante, une diminution du poids testiculaire, de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures ou de cellules de Sertoli, et une inhibition des cellules de Leydig. Le mécanisme d'inhibition des cellules de Leydig induite par l'amlodipine est associé à une baisse des concentrations de testostérone.
Compte tenu des profils de sécurité bien établis des différents principes actifs, aucune autre étude de mutagénicité, de carcinogénicité et de toxicité pour la reproduction n'a été conduite avec Sevikar HCT.