Propriétés/Effets

Code ATC
L04AA28
Mécanisme d'action
Le bélatacept, un inhibiteur sélectif de la costimulation, est une protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire modifié du CTLA-4 humain (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) lié à un fragment (charnière -CH2-CH3) du domaine Fc d'une immunoglobuline G1 humaine. Le bélatacept est produit par la technologie de l'ADN recombinant et exprimé dans des cellules de mammifère (cellules ovariennes de hamster chinois). Deux substitutions d'acides aminés (L104 vers E, A29 vers Y) ont été effectuées dans la région du CTLA-4 liant le ligand.
Le bélatacept se lie aux récepteurs CD80 et CD86 à la surface des cellules présentatrices de l'antigène. Le bélatacept bloque la costimulation des lymphocytes T médiée par le CD28 et inhibe leur activation. Les lymphocytes T activés sont les principaux médiateurs de la réponse immunologique au rein transplanté. Le bélatacept, une forme modifiée de l'Ig CTLA4, se lie aux récepteurs CD80 et CD86 avec plus d'affinité que la molécule mère Ig CTLA4 dont il est dérivé. Cette affinité accrue permet d'atteindre le niveau d'immunosuppression nécessaire à la prévention du dysfonctionnement ou de la défaillance du greffon dues à l'immunité. Dans des modèles de transplantations rénales et de cellules d'îlots chez des primates, le bélatacept a permis une survie du greffon significativement plus longue par rapport au placebo, tant en monothérapie qu'en association à d'autres thérapies standard de prévention du rejet, et a inhibé la production d'anticorps anti-donneur.
In vitro, le bélatacept inhibe la prolifération des lymphocytes T et la production des cytokines interleukine 2, interféron-γ, interleukine-4 et TNFα. L'inhibition de la réponse des lymphocytes T à l'antigène allogénique est décisive pour la prévention du rejet après la transplantation d'organes solides.
Pharmacodynamique
Suite à l'administration initiale de bélatacept, une saturation d'environ 90 % des récepteurs CD86 a été observée, 85 % le premier mois suivant la transplantation, 70 % les deuxième et troisième mois et 65 % jusqu'au douzième mois.
Efficacité clinique
Dans les études cliniques, deux schémas posologiques de bélatacept (posologie plus faible [LI] et posologie plus intensive [MI]) ont été comparés à la ciclosporine, avec une thérapie d'induction par basiliximab et en association au mycophénolate mofétil et à des corticoïdes.
Une étude de phase II a été conduite dans le but d'optimiser la posologie du bélatacept. La répartition des épisodes de rejet aigu en fonction du degré de sévérité (selon le grade histologique) était similaire dans les 3 groupes de traitement. La survie des patients et des greffons était comparable.
Études 2 et 3: études de phase III chez des patients nouvellement transplantés
La sécurité et l'efficacité de NULOJIX administré en prophylaxie de la défaillance ou du dysfonctionnement du greffon après une transplantation rénale ont été évaluées dans le cadre de deux études multicentriques, randomisées, en aveugle partiel, de 3 ans.
Une étude de phase III a été effectuée avec des greffons rénaux de donneurs à critères standard. Cette étude incluait 666 patients recevant des organes de donneur vivant ou décédé (avec un temps d'ischémie froide < 24 heures). L'âge médian était de 45 ans ; 58 % des organes étaient issus de donneurs vivants ; 3 % des patients étaient retransplantés ; 69 % étaient de sexe masculin; 61 % des patients étaient de race blanche, 8 % de race noire/afro-américaine et 31 % d'autres races ; 16 % avaient un PRA (panel reactive antibodies) ≥ 10 %; et 41 % avaient 4 à 6 incompatibilités HLA (antigènes des leucocytes humains). La dose médiane de corticoïdes a été diminuée après la transplantation à 20 mg, 12 mg et 10 mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.
Une étude de phase III a été effectuée avec des greffons rénaux de donneurs à critères élargis. Cette étude incluait 543 patients recevant le rein de donneurs décédés avec au moins l'un des critères suivants: (1) âge du donneur ≥ 60 ans; (2) âge du donneur ≥ 50 ans et autres comorbidités du donneur (≥ 2 des affections suivantes: accident vasculaire cérébral, hypertension artérielle, créatininémie > 1,5 mg/dl); (3) don d'organe après arrêt cardiaque ou (4) temps d'ischémie froide attendu ≥ 24 heures. L'âge médian des patients était de 58 ans; 67 % étaient de sexe masculin ; 75 % des patients étaient de race blanche, 13 % de race noire/afro-américaine et 12 % d'autres races ; 3 % avaient un PRA ≥ 10 %; et 53 % avaient 4 à 6 incompatibilités HLA. La dose médiane de corticoïdes a été diminuée après la transplantation à 21 mg, 13 mg et 10 mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.
Les critères d'exclusion pour ces deux études de phase III étaient: patients atteints d'une maladie sous-jacente, telle que la glomérulosclérose segmentaire et focale primaire (FSGS), la glomérulonéphrite membranoproliférative de type II (MPGN) et le syndrome hémolytique et urémique (HUS) ; échantillons croisés positifs aux lymphocytes T et taux PRA (panel reactive antibodies) ≥ 30 % (étude avec critères élargis) ou ≥ 50 % (étude avec critères standard) et retransplantation (étude avec critères élargis).
Les critères d'évaluation primaires ont été évalués après un an. Trois critères d'évaluation primaires ont été définis:
·critère combiné de survie du patient et du greffon à 12 mois, par un protocole de non-infériorité avec un écart de 10 %.
·critère combiné de débit de filtration glomérulaire (DFG) mesuré < 60 ml/min/1,73 m2 à 12 mois ou diminution du DFG ≥ 10 ml/min/1,73 m2 entre les mois 3 et 12, par un test de supériorité.
·incidence des rejets aigus (RA) à 12 mois, par un protocole de non-infériorité avec un écart de 20 % (critère d'évaluation secondaire pour l'étude effectuée avec des greffons issus de donneurs à critères élargis).
Dans les deux études, le bélatacept était non inférieur à la ciclosporine aux deux schémas posologiques en termes de survie des patients et du greffon à un an. Un rejet aigu est survenu plus souvent sous bélatacept que sous ciclosporine, ce résultat était frappant lors de la transplantation selon les critères standard (étude 2) et moins marqué dans l'étude avec des critères élargis. Les rejets aigus présentaient un grade histologique plus élevé selon Banff 97 (≥ IIb) dans les deux groupes sous bélatacept (environ 5 à 10 % dans les deux groupes sous bélatacept et 1 à 3 % dans les groupes sous ciclosporine). La majorité des réactions de rejet aigu (environ 80 %) est apparue dans les 3 premiers mois, plus rarement après 6 mois. Les réactions de rejet aigu étaient plus souvent traitées par une thérapie de déplétion des lymphocytes T (facteur de risque des PTLD ; voir rubrique «Mises en garde et précautions») dans le groupe bélatacept que dans le groupe ciclosporine. Le rétablissement de la créatinine sérique après une réaction de rejet aigu était similaire dans tous les groupes de traitement. Au cours de la première année, les rejets aigus infracliniques étaient rares dans tous les groupes de traitement (5 %). Chez les patients ayant présenté un rejet aigu dans les 3 ans, des anticorps spécifiques contre le greffon (rejet induit par les anticorps) étaient présents chez 6 à 8 % des patients traités par bélatacept et chez 19 à 25 % des patients traités par ciclosporine. Au cours des 3 ans, le taux de rejets aigus récidivants était similaire entre les groupes de traitement (< 3 % avec deux épisodes ou plus).
Les patients traités par bélatacept présentaient une meilleure fonction rénale (mesurée selon le débit de filtration glomérulaire DFG). L'efficacité en termes de survie du patient et du greffon ainsi que de la fonction rénale a pu être maintenue pendant 3 ans.
La fréquence de néphropathie chronique d'allogreffe (NCA) était inférieure chez les patients traités par bélatacept à celle des patients traités par ciclosporine.
Le tableau suivant résume les résultats des critères d'évaluation co-primaires de l'efficacité et de leurs composants ainsi que d'autres analyses de l'efficacité issues de ces études après 1 et 3 ans de traitement.

Après 1 an, la fréquence de nouveaux cas de diabète sucré diagnostiqués était de 5 % sous bélatacept et de 10 % sous ciclosporine et, après 3 ans, de 8 % sous bélatacept contre 10 % sous ciclosporine.
Par rapport aux patients du groupe ciclosporine, les patients du groupe bélatacept ont présenté au cours des 3 ans une diminution des triglycérides et une augmentation plus faible du cholestérol non-HDL.
Conversion d'un schéma incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) à un schéma par bélatacept
Étude de conversion NCT01820572 (phase III):
Tous les critères d'évaluation décrits, notamment le critère d'évaluation principal, sont purement descriptifs. Le critère d'évaluation principal composite était la proportion de sujets ayant survécu au mois 24 avec un greffon fonctionnel. Un total de 446 receveurs de greffe de rein avec un schéma d'entretien à base d'un ICN (ciclosporine [CsA]: 48 patients ou tacrolimus [TAC]: 398 patients), ayant reçu une allogreffe de rein d'un donneur vivant ou décédé entre 6 et 60 mois avant leur participation à l'étude, a été inclus dans une étude multicentrique, prospective, randomisée et ouverte. Les patients qui, dans les 3 mois précédant leur participation à l'étude, avaient été traités pour un rejet aigu confirmé par biopsie (RAPB), avaient une récidive de RAPB, un rejet cellulaire de grade Banff IIA ou supérieur, un rejet dû aux anticorps de l'allogreffe actuelle, qui avaient perdu une allogreffe précédente due à un RAPB ou qui présentaient un cross-match en lymphocytotoxicité sur lymphocytes T au moment de la transplantation actuelle, étaient considérés comme des patients présentant un risque immunologique plus élevé et exclus de l'étude. Les patients étaient randomisés selon un rapport de 1:1 de manière à poursuivre leur schéma incluant un ICN ou à passer à un schéma à base de bélatacept. La réduction de l'ICN et la phase de conversion au bélatacept suivaient un schéma similaire à celui de l'étude de conversion NCT00402168 (phase II) (voir ci-dessous). L'étude a duré 24 mois.
La proportion de patients ayant survécu avec un greffon fonctionnel était similaire dans le groupe de conversion au bélatacept (98,2 % ; 219/223) et dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN (97,3 % ; 217/223) après le mois 24. Dans chaque groupe, quatre patients (1,8 %) sont décédés et deux patients (0,9 %) du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN ont présenté un rejet de greffon. Au mois 12, un RAPB a été rapporté chez 18 patients sur 223 (8,1 %) dans le groupe de conversion au bélatacept et chez 4 patients sur 223 (1,8 %) dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Au mois 24, aucun cas supplémentaire de RAPB n'avait été rapporté dans le groupe de conversion au bélatacept, alors que 5 cas supplémentaires avaient été observés dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN (au total 9/223 [4 %] au mois 24). Dans le groupe de conversion au bélatacept, la majorité des cas de RAPB sont survenus au cours des 6 premiers mois. Tous ces cas ont été traités avec succès, sans perte du greffon. Après la conversion au bélatacept, le degré de gravité total des événements de RAPB était supérieur à celui du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Dans le cadre de l'analyse du DFGc (DFG calculé) moyen ajusté au mois 24 (avec l'imputation d'une valeur nulle pour les décès et la perte du greffon), le groupe de conversion au bélatacept présentait une valeur de 55,5 ml/min/1,73 m2 contre 48,5 ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Les modifications ajustées correspondantes de la valeur du DFGc par rapport à la valeur initiale étaient de +5,2 contre -1,9 ml/min/1,73 m2.
Étude de conversion NCT00402168 (phase II):
Tous les critères d'évaluation décrits, notamment le critère d'évaluation principal, sont purement descriptifs. Le critère d'évaluation principal était la fonction rénale (variation du DFGe par rapport à la valeur initiale) au mois 12. Un total de 173 receveurs de greffe de rein avec un schéma d'entretien incluant unICN (ciclosporine [CsA]: 76 patients, ou tacrolimus [TAC]: 97 patients), qui avaient reçu une allogreffe rénale d'un donneur vivant ou décédé entre 6 et 36 mois avant leur participation à l'étude, ont été inclus dans une étude multicentrique, prospective, randomisée et ouverte. Les patients qui, dans les 3 mois précédant leur participation à l'étude, avaient été traités pour un RAPB, une récidive de RAPB, un rejet cellulaire de grade Banff IIA ou supérieur, un rejet dû aux anticorps de l'allogreffe actuelle, ou qui avaient perdu une allogreffe précédente due à un RAPB ou qui présentaient cross-match positif en lymphocytotoxicité sur lymphocytes T au moment de la transplantation actuelle, étaient considérés comme des patients présentant un risque immunologique plus élevé et exclus de l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour poursuivre un traitement incluant un ICN ou pour passer à un traitement par bélatacept. Pendant la phase de conversion, une dose de bélatacept correspondant à la dose d'entretien a été administrée au Jour 1 et toutes les deux semaines pendant les 8 premières semaines. La dose d'ICN a été diminuée progressivement entre le Jour 1 et le Jour 29: au Jour 1, les patients ont reçu 100 % de la dose d'ICN, puis 40-60 % de la dose au Jour 15, 20-30 % de la dose au Jour 23 et aucune dose au Jour 29. Après la phase de conversion initiale de 8 semaines, une dose de bélatacept correspondant à la dose d'entretien a ensuite été administrée toutes les 4 semaines, dès la 12e semaine après la première dose (voir «Posologie/mode d'emploi»). L'étude a duré 12 mois, avec une période d'extension à long terme (ELT) du mois 12 au mois 36.
Au mois 12, les 84 patients (100 %) du groupe de conversion au bélatacept et 98,9 % (88/89) des patients du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN avaient survécu avec un greffon fonctionnel. Des cas de RAPB ont été rapportés chez 7,1 % (6/84) des patients dans le groupe de conversion au bélatacept, mais chez aucun patient du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Sur les 81 patients de chaque groupe ayant intégré la période d'ELT (sous-population en ITT-LT [Intention to treat-Long term, intention de traiter à long terme]), 97 % (79/81) des patients dans le groupe de conversion au bélatacept et 98,8 % (80/81) des patients dans le groupe de poursuite de l'ICN avaient survécu avec un greffon fonctionnel au mois 36. Un cas de RAPB a été rapporté dans le groupe de conversion au bélatacept et trois cas de RAPB ont été rapportés dans le groupe de poursuite de l'ICN pendant la période d'ELT. Dans la sous-population en ITT-LT, à 36 mois, un des cas de RAPB a été observé chez 6,2 % (5/81) des patients dans le groupe de conversion au bélatacept contre 3,7 % (3/81) des patients dans le groupe de poursuite de l'ICN. Parmi les RAPB, aucun n'était de grade Banff III. Dans chaque groupe présentant un RABP, un patient a ensuite subi une perte du greffon. Au mois 12, la variation moyenne (ET) du DFGc par rapport à la valeur initiale était de +7,0 (12,0) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de conversion au bélatacept (N = 84), contre +2,1 (10,3) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite de l'ICN (N = 89). Jusqu'au mois 36, la variation moyenne du DFGc par rapport à la valeur initiale était de +8,2 (16,1) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de conversion au bélatacept (N = 72) et de +1,4 (16,9) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite de l'ICN (N = 69).
Patients âgés
Dans le cadre d'une étude de phase II et de deux études de phase III, 217 patients âgés de 65 ans et plus nouvellement transplantés ont reçu du bélatacept.
Une concordance a été observée entre les patients âgés et la population globale de l'étude en termes de sécurité et d'efficacité, évaluées par la survie du patient et du greffon, la fonction rénale et le rejet aigu.