Mises en garde et précautions

Syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (SLPT)
Dans les études de phases II et III (3 études) chez les patients nouvellement transplantés, l'incidence des SLPT était plus élevée chez les patients traités par NULOJIX que chez les patients traités par la ciclosporine (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients transplantés séronégatifs pour le virus Epstein-Barr (EBV) et traités par NULOJIX présentent un risque accru de SLPT comparativement aux patients EBV positifs (voir rubrique «Effets indésirables»). La sérologie EBV doit être déterminée avant de débuter l'administration de NULOJIX. Les patients séronégatifs pour l'EBV ou dont le statut sérologique EBV n'est pas connu ne devraient pas être traités par NULOJIX (voir rubrique «Contre-indications»).
Outre le statut EBV séronégatif, les autres facteurs de risque connus de SLPT sont l'infection à cytomégalovirus (CMV) et les traitements de déplétion des lymphocytes T, qui ont été plus souvent utilisés dans les études de phase III pour traiter le rejet aigu chez les patients traités par bélatacept (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Chez les patients traités par NULOJIX, le SLPT a le plus souvent affecté le système nerveux central (SNC). En cas de survenue ou d'aggravation de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, le diagnostic différentiel de SLPT doit être envisagé par les médecins.
Infections
L'utilisation d'immunosuppresseurs, dont NULOJIX, peut majorer le risque d'infection, y compris les infections d'évolution fatale, les infections opportunistes, la tuberculose et l'herpès (voir la mise en garde ci-après concernant la leuco-encéphalopathie multifocale progressive [LEMP] et la rubrique «Effets indésirables»).
Il est recommandé de mettre en place une prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) pendant au moins 3 mois après la transplantation, en particulier chez les patients présentant un risque élevé d'infection par le CMV. Une prophylaxie de la pneumonie à pneumocystis est recommandée pendant au moins 6 mois après la transplantation.
Des cas de tuberculose ont également été observés chez les patients traités par NULOJIX (voir rubrique «Effets indésirables»). Avant l'instauration du traitement par NULOJIX, la recherche d'une tuberculose, y compris d'une infection latente, devrait être effectuée. Le traitement d'une tuberculose latente devrait être instauré avant l'utilisation de NULOJIX.
Leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
La leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection opportuniste rare du SNC, d'évolution souvent rapide et fatale, provoquée par le virus John Cunningham (JC). Dans les études cliniques sur NULOJIX, 2 cas de LEMP ont été observés chez des patients ayant reçu NULOJIX à des doses supérieures à la dose recommandée (schéma thérapeutique LI [posologie plus faible]) en association au mycophénolate mofétil (MMF) et à des corticoïdes. L'un des cas est apparu après une transplantation rénale, l'autre après une transplantation hépatique (voir rubrique «Effets indésirables»). La LEMP étant liée à une forte immunosuppression, les doses recommandées de NULOJIX et des immunosuppresseurs administrés en concomitance, dont le MMF et l'acide mycophénolique (MPA), ne doivent pas être dépassées (voir rubrique «Interactions»).
Un diagnostic et un traitement précoces peuvent limiter les effets de la LEMP. En cas de survenue ou d'aggravation de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, le diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé par les médecins. La LEMP est généralement diagnostiquée par imagerie cérébrale, comme l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou la tomodensitométrie (TDM), et par un examen du liquide céphalorachidien (LCR) pour rechercher l'ADN du virus JC par réaction en chaîne par polymérase (PCR). Lorsqu'il existe une forte suspicion clinique de LEMP et que le diagnostic ne peut pas être établi par une PCR du liquide céphalorachidien et par une procédure d'imagerie, une biopsie du cerveau des patients doit être envisagée. En cas de LEMP suspectée ou avérée, une consultation auprès d'un spécialiste est recommandée (neurologue et/ou infectiologue).
Si une LEMP est diagnostiquée, il est recommandé de réduire ou d'interrompre l'immunosuppression. Il faut alors prendre en compte les risques pour le greffon. Une plasmaphérèse peut accélérer l'élimination du bélatacept.
Tumeurs malignes
Outre le PTLD, le risque de tumeurs malignes, incluant le cancer de la peau, augmente chez les patients traités par immunosuppresseurs (dont NULOJIX) (voir rubrique «Effets indésirables»). L'exposition à la lumière solaire et aux UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation de crèmes solaires avec un indice de protection élevé.
Conversion d'un schéma thérapeutique d'entretien incluant un ICN
Chez les receveurs d'un greffon rénal stables, la conversion d'un traitement d'entretien incluant un ICN à un traitement d'entretien par bélatacept n'est indiquée que si le patient est intolérant à l'ICN. Il n'existe aucune donnée concernant les patients qui, dans les trois mois précédant leur participation à l'étude, ont été traités pour un rejet aigu confirmé par biopsie (RAPB) ou qui ont eu une récidive de RAPB, un rejet cellulaire de Banff de grade IIA ou supérieur, un rejet dû aux anticorps de l'allogreffe actuelle ou qui avaient perdu une allogreffe antérieure due à un RAPB, ou qui présentaient un cross-match positif en lymphocytotoxicité sur lymphocytes T au moment de la transplantation actuelle.
Chez les patients cliniquement stables, la conversion d'un schéma thérapeutique d'entretien incluant un ICN à un traitement par NULOJIX augmente le risque de rejet aigu et le risque d'apparition d'événements indésirables graves (voir rubrique «Propriétés/Effets» - «Conversion d'un schéma incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) à un schéma par bélatacept»). Dans tous les cas, il est recommandé de surveiller étroitement les signes de rejet aigu pendant au moins 6 mois après la conversion à NULOJIX.
Co-administration d'immunosuppresseurs
L'administration concomitante d'immunosuppresseurs à des doses supérieures aux doses recommandées doit être évitée, l'immunosuppression étant globalement un facteur de risque de tumeurs malignes et d'infections opportunistes. Les thérapies visant à réduire le nombre de lymphocytes pour le traitement du rejet aigu ne devraient être appliquées qu'avec précaution.
Lors des études cliniques, le bélatacept a été administré avec les immunosuppresseurs suivants: basiliximab, acide mycophénolique et corticoïdes.
Réactions allergiques
Lors des études cliniques dans lesquelles aucun traitement de prévention des réactions allergiques n'était prescrit, des patients ont occasionnellement présenté des réactions dues à la perfusion lors de l'administration du bélatacept (voir rubrique «Effets indésirables»). Des précautions particulières doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques au bélatacept ou à l'un des excipients. Aucun cas d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité au médicament n'a été rapporté dans les études cliniques. Les notifications spontanées post-commercialisation incluent un cas d'anaphylaxie, observé chez un patient dont le traitement par bélatacept avait été interrompu durant une infection systémique par la varicelle. Le patient a développé une réaction anaphylactique, 15 minutes après le début de la deuxième perfusion de bélatacept, administrée après la guérison, Le patient a répondu au traitement de l'anaphylaxie et s'est rétabli (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas de réaction allergique sévère ou de réaction anaphylactique, le traitement par NULOJIX doit être immédiatement interrompu et un traitement adapté doit être instauré.
Vaccinations
L'immunosuppression peut perturber la réponse aux vaccinations. C'est pourquoi les vaccins peuvent être moins efficaces pendant le traitement par NULOJIX, bien que ceci n'ait pas été étudié dans le cadre d'études cliniques. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.
Processus auto-immuns
Théoriquement, le traitement par NULOJIX peut majorer le risque de processus auto-immuns (voir rubrique «Effets indésirables»).
Patients pédiatriques
La sécurité et l'efficacité de NULOJIX n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de 0 à 18 ans.
Transplantation hépatique
La sécurité et l'efficacité de NULOJIX chez les patients transplantés hépatiques ne sont pas établies, c'est pourquoi son utilisation n'est pas recommandée dans ce cas. Lors d'une étude clinique de phase II chez des patients transplantés hépatiques de novo, une augmentation du nombre de décès a été observée dans 2 des 3 schémas d'administration du bélatacept. Ces schémas d'administration étaient différents de ceux utilisés pour la transplantation rénale.
Réduction de la dose de corticoïde
La réduction de la dose de corticoïde chez les patients recevant NULOJIX doit être mise en œuvre avec précaution. Lors de l'expérience post-commercialisation, on a observé des indices suggérant un taux élevé de rejets aigus, y compris de rejets de Grade III, en particulier chez les patients présentant 4 à 6 incompatibilités HLA (antigènes des leucocytes humains), ainsi que d'autres facteurs de risque immunologique et recevant un traitement d'induction associant NULOJIX au basiliximab, au mycophénolate mofétil et aux corticoïdes et pour lesquels la dose de corticoïde a été diminuée rapidement à 5 mg/jour dans les 6 semaines post-transplantation sans mener toutefois à une augmentation de la fréquence des pertes du greffon. Dans les études pivots, la dose de corticoïde a été réduite plus prudemment à 10 mg/jour sur une période de 6 mois (voir également «Propriétés/Effets»).
Risque accru de thrombose veineuse du greffon rénal en cas de co-administration simultanée ou quasi simultanée de globuline anti-thymocyte
Des données post-commercialisation suggèrent que l'administration de globuline anti-thymocyte en tant qu'induction immunosuppressive, simultanée ou quasi simultanée avec la dose initiale de bélatacept, peut accroître le risque de thrombose veineuse du greffon rénal. Ces cas post-commercialisation ont été observés chez des patients avec d'autres facteurs de risque prédisposant à une thrombose veineuse du greffon rénal.
Patients sous régime hyposodé contrôlé
NULOJIX 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion contient env. 13 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à env. 0,64 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.