Effets indésirables

Le profil d'effets secondaires des immunosuppresseurs est souvent difficile à déterminer en raison des événements cliniques liés aux maladies de fond et de l'utilisation concomitante de plusieurs 'autres médicaments.
Patients nouvellement transplantés:
La sécurité de NULOJIX chez des patients nouvellement transplantés rénaux a été étudiée dans trois études multicentriques contrôlées, une étude de phase II et deux études de phase III (voir rubrique «Propriétés/Effets»), dans lesquelles deux posologies différentes de bélatacept (posologie intensive [MI] et posologie plus faible [LI]) ont été testées en comparaison à la ciclosporine, toujours en association au basiliximab, au MMF et aux corticoïdes. La posologie de NULOJIX doit correspondre au schéma posologique LI (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le schéma posologique MI, qui a été plus souvent administré dans les six mois suivant la transplantation et à une posologie supérieure au schéma posologique LI, a entraîné une exposition au bélatacept deux fois supérieure au schéma posologique LI entre le deuxième et le septième mois suivant la transplantation. Sous le schéma posologique LI, on a observé moins de décès et moins d'effets indésirables graves et d'infections graves que sous le traitement par la ciclosporine. Par rapport au schéma posologique MI, le schéma posologique LI a entraîné moins d'infections graves, de tumeurs malignes, de syndrome lymphoprolifératif du système nerveux central post-transplantation (SLPT du SNC), d'infections par le polyomavirus, d'infections du SNC et d'infections fongiques. La plupart des autres effets indésirables étaient comparables sous les schémas posologiques MI et LI.
La population étudiée pour la sécurité comprenait 949 patients sous bélatacept (477 suivant le schéma posologique MI et 472 suivant le schéma posologique LI) ainsi que 476 patients sous ciclosporine. La durée médiane de traitement dans les 3 études était de > 3 ans. Dans tous les groupes de traitement, la majorité des patients a reçu une thérapie prophylactique antivirale et antibactérienne.
Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 2 %) après 3 ans de traitement par bélatacept aux deux posologies étaient: infections des voies urinaires, infections à cytomégalovirus (CMV), fièvre, augmentation du taux de créatinine, pyélonéphrite, diarrhées, gastro-entérite, dysfonctionnement du greffon, leucopénie, pneumonie, carcinome basocellulaire, anémie et déshydratation.
Les effets secondaires les plus fréquents (≥ 20 %) après 3 ans observés chez les patients durant le traitement par bélatacept étaient: diarrhées, anémie, infections des voies urinaires, œdèmes périphériques, constipation, hypertension artérielle, fièvre, nausées, dysfonctionnement du greffon, toux, vomissements, leucopénie, hypophosphatémie et céphalées.
Les événements indésirables entraînant l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement par bélatacept chez ≥ 1 % des patients au cours des 3 ans étaient: thrombose veineuse rénale et infection à CMV.
Les effets indésirables (liés au médicament selon le médecin investigateur) rapportés chez ≥ 0,5 % des patients et les événements cliniquement significatifs, cumulés pendant 3 ans, sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnels (≥ 1/1 000 à < 1/100); rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rares (< 1/10 000).
Effets indésirables observés dans les études cliniques chez les patients nouvellement transplantés
Infections et infestations
Très fréquents: Infections des voies urinaires (35,1 %), infections des voies aériennes supérieures (16,2 %), infections à cytomégalovirus (12,0 %), bronchite (10,3 %)
Fréquents: Sepsis, pneumonie, influenza, gastro-entérite, zona, sinusite, herpès simplex, candidose orale, pyélonéphrite, onychomycose, infections par le virus BK, infections des voies respiratoires, candidose, rhinite, cellulite, infections des plaies, infections locales, infections par le virus de l'herpès
Occasionnels: leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP), infections fongiques cérébrales, colite à cytomégalovirus (CMV), néphropathie liée au polyomavirus, herpès génital, infections à staphylocoques
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquents: Carcinome épidermoïde, carcinome basocellulaire, papillome cutané
Occasionnels: SLPT (syndrome lymphoprolifératif post-transplantation lié au virus Epstein-Barr)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: Anémie (39,5 %), leucopénie (20,8 %).
Fréquents: Thrombocytopénie, neutropénie, leucocytose, polyglobulie, lymphopénie
Occasionnels: Monocytopénie
Affections du système immunitaire
Occasionnels: Hypogammaglobulinémie (IgG, IgM)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: Hypophosphatémie (19,3 %), hypokaliémie (18,7 %), dyslipidémie (17,0 %), hyperkaliémie (15,7 %), hyperglycémie (14,8 %), hypocalcémie (10,5 %)
Fréquents: Prise de poids, diabète sucré, déshydratation, perte de poids, acidose
Affections psychiatriques
Très fréquents: Insomnies (16,9 %)
Affections du système nerveux
Très fréquents: Céphalées (19,6 %)
Fréquents: Tremblements, paresthésies
Occasionnels: Encéphalite, syndrome de Guillain-Barré
Affections cardiaques
Fréquents: Tachycardie, bradycardie
Affections vasculaires
Très fréquents: Hypertension artérielle (28,9 %), hypotension artérielle (15,5 %)
Occasionnels: Thrombose veineuse
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: Dyspnée (10,6 %), toux (22,6 %)
Fréquents: Œdème pulmonaire, respiration sifflante, douleurs de la bouche et du pharynx
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Diarrhée (39,5 %), constipation (30,9 %), nausées (25,5 %), vomissements (19,9 %), douleurs abdominales (15,5 %)
Fréquents: Dyspepsie, stomatite aphteuse
Occasionnels: Troubles gastro-intestinaux
Affections hépatobiliaires
Fréquents: Hépatite cytolytique, élévation des enzymes hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Acné, prurit, alopécie, lésions cutanées, rash, sueurs nocturnes, hyperhidrose
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: Arthralgie (14,9 %), dorsalgie (13,9 %), douleurs au niveau des extrémités (12,2 %)
Fréquents: Myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: Dysfonctionnement du greffon (23,2 %), protéinurie (14,6 %), augmentation du taux de créatinine (14,5 %), dysurie (10,1 %)
Fréquents: Nécrose tubulaire rénale, thrombose veineuse rénale, néphropathie chronique d'allogreffe (NCA)
Occasionnels: Thrombose de l'artère rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: Œdème périphérique (34,6 %), fièvre (27,7 %)
Fréquents: Douleurs thoraciques, fatigue, sensation de malaise
Investigations
Fréquents: Élévation de la protéine C-réactive
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires (patients nouvellement transplantés)
Syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (SLPT)
Le SLPT est survenu plus souvent dans les deux groupes bélatacept que dans le groupe ciclosporine.
Le SLPT était plus fréquent chez les patients traités par bélatacept à la dose recommandée (1,3 % ; 6/472) que chez les patients du groupe ciclosporine (0,6 % ; 3/476) ; 9 cas de SLPT sur 14 chez les patients traités par bélatacept étaient localisés dans le système nerveux central (SNC) et l'évolution de 8 de ces 14 cas durant la durée d'observation a été fatale.
Les patients séronégatifs pour le virus Epstein-Barr (EBV) traités par immunosuppresseurs présentent un risque particulièrement accru de SLPT. Lors des études cliniques, le risque de SLPT chez les transplantés séronégatifs pour l'EBV traités par bélatacept a été supérieur au risque des patients séropositifs pour l'EBV.
Leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Deux cas de LEMP ont été diagnostiqués dans le cadre du programme d'études cliniques sur le bélatacept. L'évolution de la LEMP a été fatale chez un transplanté rénal traité pendant 2 ans par bélatacept MI (posologie plus intensive), un antagoniste des récepteurs de l'IL-2, le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes dans le cadre d'une étude de phase III. L'autre cas concernait un transplanté hépatique traité pendant 6 mois par une dose de bélatacept supérieure au schéma MI, par MMF à une dose supérieure à celle recommandée et par des corticoïdes dans le cadre d'une étude de phase II (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Réactions aiguës associées à la perfusion
Au cours des trois années, des réactions aiguës liées à la perfusion (apparues dans un délai d'une heure suivant la perfusion) sont survenues chez 5,5 % des patients du groupe bélatacept MI (posologie plus intensive) et 4,4 % des patients du groupe bélatacept LI (posologie plus faible). Les réactions associées à la perfusion les plus fréquentes dans les traitements associés étaient une hypotension artérielle, une hypertension artérielle, des bouffées congestives (flushing) et des céphalées. La plupart de ces événements n'étaient pas graves, mais d'intensité légère à modérée et ne sont survenus qu'une seule fois. Aucune différence de fréquence des événements n'a été observée entre le bélatacept et le placebo (les perfusions de placebo étaient administrées aux semaines 6 et 10 du schéma bélatacept LI, afin de conserver l'aveugle des schémas MI et LI).
Les notifications spontanées post-commercialisation incluent un cas d'anaphylaxie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Immunogénicité
Un total de 45 patients sur 847 (5,3 %) a développé des anticorps pendant le traitement par bélatacept. Le taux d'immunogénicité est de 2,0 à 2,1 pour 100 années-patients. Sur les 153 patients réexaminés au moins 56 jours (soit 6 demi-vies) après la fin du traitement par bélatacept, 10 (6,5 %) avaient développé des anticorps. En général, le titre des anticorps était bas, habituellement non persistant, et souvent indétectable avec la poursuite du traitement.
Des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 8 (27,6 %) des patients. La signification clinique de la formation d'anticorps neutralisants n'est pas connue.
Auto-immunité
La fréquence d'événements auto-immuns était de 1,7 % pour le bélatacept et de 1,9 % pour la ciclosporine. Un patient traité par bélatacept MI a développé un syndrome de Guillain-Barré qui a régressé après l'arrêt du traitement.
Thrombose veineuse du greffon rénal en cas de co-administration simultanée ou quasi simultanée de globuline anti-thymocyte
Après la mise sur le marché, des cas de thrombose veineuse du greffon rénal ont été signalés chez les patients présentant des facteurs de risque prédisposant et qui avaient reçu un traitement immunosuppresseur complémentaire par globuline anti-thymocyte, simultané ou quasi simultané à la dose initiale de bélatacept.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.