Propriétés/Effets

Code ATC
L04AG04
Mécanisme d'action
Le stimulateur de lymphocytes B (BLyS, également appelé BAFF et TNFSF13) appartient à la famille des ligands du facteur de nécrose tumorale (TNF). C'est la molécule cible du bélimumab. Le BLyS inhibe l'apoptose des lymphocytes B et stimule la prolifération et la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d'immunoglobulines.
Le BLyS est surexprimé chez les patients atteints de LED. Il existe une forte corrélation entre l'activité du LED (évaluée à l'aide du «Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index» [SELENA-SLEDAI]) et les taux plasmatiques de BLyS.
Le bélimumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1λ d'environ 147 kDa. Il se fixe spécifiquement au BLyS soluble humain et inhibe son activité biologique. Le bélimumab ne se fixe pas directement aux lymphocytes B, mais inhibe la survie des lymphocytes B – y compris lymphocytes B auto-réactifs – et réduit la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d'immunoglobulines par une liaison et une neutralisation du BLyS.
Pharmacodynamique
Dans des études avec administration intraveineuse ou sous-cutanée, les concentrations médianes d'IgG ont diminué de 11 à 15% jusqu'à la 52e semaine chez les patients atteints de LED sous bélimumab et de 2,5 à 0,7% chez les patients sous placebo.
Parmi les patients atteints de LED ayant présenté des anticorps anti-ADN double brin au début de l'étude, une réduction a été observée sous bélimumab dès la semaine 4. À 52 semaines, les anticorps anti-ADN double brin étaient indétectables chez 16 à 18% des patients sous bélimumab, par rapport à 7 à 15% des patients sous placebo.
Chez les patients atteints de LED ayant présenté de faibles taux de complément au début de l'étude, le traitement par le bélimumab a provoqué une augmentation des taux de complément (C3 et C4). Cette augmentation a été observée dès la semaine 4 et s'est maintenue par la suite. À 52 semaines, les taux de C3 et de C4 étaient normalisés chez 38 à 42% et 44 à 53% des patients sous bélimumab, par rapport à 17 à 21% et 19 à 20% des patients sous placebo.
Sous bélimumab, une diminution des lymphocytes B circulants, qu'il s'agisse des lymphocytes B transitionnels, naïfs et activés, des plasmocytes et des lymphocytes B auto-réactifs du LED, a été observée à la semaine 52. Les réductions de lymphocytes naïfs, de plasmocytes, de plasmocytes à courte durée de vie et de lymphocytes B auto-réactifs du LED étaient constatables dès la semaine 8. Le taux de lymphocytes B à mémoire a augmenté au début, puis baissé lentement aux valeurs initiales jusqu'à la semaine 52.
Dans une étude d'extension à long terme non contrôlée avec administration intraveineuse, menée chez des patients atteints de LED, des lymphocytes B (entre autres des lymphocytes naïfs, activés, des plasmocytes et le sous-groupe de lymphocytes B auto-réactifs du LED) ainsi que les concentrations d'IgG ont été observés sur plus de 7 ans sous traitement. Une régression marquée, durable et progressive de différents sous-groupes de lymphocytes B a été constatée, qui a entraîné une diminution médiane des lymphocytes B naïfs de 87%, des lymphocytes à mémoire de 67%, des lymphocytes B activés de 99% et des plasmocytes de 92% après un traitement de plus de 7 ans. Après environ 7 ans, une diminution médiane des concentrations d'IgG de 28% a été observée, 1,6% des patients ayant montré une régression des concentrations d'IgG sous 400 mg/dL. L'incidence des effets indésirables signalés est restée globalement stable ou a légèrement reculé au cours de l'étude.
Après un traitement par Benlysta (10 mg/kg par voie intraveineuse) ou par placebo chez des patients atteints de néphrite lupique, une élévation des taux sériques d'IgG, associée à une diminution de la protéinurie, a été observée. Par rapport au placebo, on a observé une plus faible élévation du taux sérique d'IgG dans le groupe sous Benlysta, comme l'on pouvait s'y attendre au vu du mécanisme connu du bélimumab. À la semaine 104, le pourcentage médian d'élévation des taux d'IgG par rapport à la valeur initiale était de 17% pour Benlysta et de 37% pour le placebo. Les réductions observées des auto-anticorps, les élévations du complément et les réductions des lymphocytes B circulants totaux et des sous-groupes de lymphocytes B étaient conformes aux résultats des études sur le LED.
La réponse pharmacodynamique observée dans une étude chez des patients pédiatriques atteints de LED a correspondu aux données constatées chez des adultes.
Efficacité clinique
Perfusion intraveineuse chez les adultes atteints de LED
Dans une étude de phase II auprès de 449 patients qui ont été traités au bélimumab administré par voie intraveineuse et dosé à 1,4 vs 10 mg/kg, un effet n'a été observé que chez les patients présentant des anticorps antinucléaires (AAN). Deux études randomisées de phase III (1 mg vs 10 mg/kg), effectuées en double aveugle avec contrôle contre placebo, ont inclus 1684 patients présentant un LED actif avec un score SELENA-SLEDAI ≥6 et un titre d'AAN ≥1:80 et/ou des anticorps anti-ADN double brin [≥30 unités/mL]). Les patients atteints de néphrite lupique sévère et active ou de lupus sévère du système nerveux central étaient exclus d'une participation à cette étude. Ont en outre été exclus les patients qui avaient été testés positifs pour des anticorps anti-VIH, des antigènes de surface de l'hépatite B ou des anticorps dirigés contre l'hépatite C, ainsi que les patients transplantés et les patients souffrant d'hypogammaglobulinémie ou de déficience en IgA.
Les patients ont reçu un traitement de fond contre le LED, incluant des corticostéroïdes, des antipaludiques, des AINS ou d'autres immunosuppresseurs. Les critères d'exclusion ont englobé un traitement antérieur visant les cellules B, l'utilisation d'un autre médicament biologique expérimental au cours de l'année passée, une infection à VIH et une hépatite active de type B ou C. Aussi bien l'étude 1 (de 76 semaines) que l'étude 2 (de 52 semaines) avaient des critères primaires examinés à 52 semaines), consistant en un critère composite (SLE-Responder-Index) et définis comme la présence de tous les critères suivants à 52 semaines en comparaison avec le début de l'étude:
·≥4 points de réduction du score SELENA-SLEDAI et
·absence d'une nouvelle atteinte organique au score BILAG-A ou de plus d'une nouvelle atteinte organique au score BILAG-B (BILAG=British Isles Lupus Assessment Group)
·aucune aggravation (augmentation de ≤0,30 point) du score PGA (Physician's Global Assessment)
Le SLE-Responder-Index s'appuie sur le score SELENA-SLEDAI en tant que mesure objective de la réduction de l'activité globale de la maladie, sur l'indice BILAG pour exclure une aggravation significative affectant un système d'organes spécifique et sur le score PGA pour s'assurer que les réductions de l'activité de la maladie n'aient pas été obtenues aux dépens de l'état de santé général du patient.
L'étude 1 (HGS1006-C1056) a été réalisée essentiellement en Amérique du Nord et en Europe occidentale. Les origines ethniques étaient réparties comme suit parmi les participants: 70% de Blancs/Caucasiens, 14% de Noirs/Afro-américains, 13% d'indigènes d'Alaska/Amérique et 3% d'Asiatiques. Les médicaments utilisés pour le traitement de fond ont englobé entre autres des corticostéroïdes (76%), des immunosuppresseurs (56%) et des antipaludiques (63%).
L'étude 2 (HGS1006-C1057) a été réalisée en Amérique du Sud, en Europe de l'Est, en Asie et en Australie. Les origines ethniques étaient réparties comme suit parmi les participants: 38% d'Asiatiques, 26% de Blancs/Caucasiens, 32% d'indigènes d'Alaska/Amérique et 4% de Noirs/Afro-américains. Les médicaments utilisés pour le traitement de fond ont englobé entre autres des corticostéroïdes (96%), des immunosuppresseurs (42%) et des antipaludiques (67%).
L'âge médian des patients des deux études était de 37 ans (entre 18 et 73 ans). La majorité des patients (94%) étaient de sexe féminin. Dans le cadre de l'examen précédant l'étude, les patients ont été stratifiés d'après la sévérité de la maladie, évaluée sur la base du score SELENA-SLEDAI (≤9 vs ≥10), d'après la protéinurie (<2 g en 24 h vs ≥2 g en 24 h) et d'après leur origine ethnique, après quoi ils ont été assignés de façon randomisée à un traitement par bélimumab 1 mg/kg, bélimumab 10 mg/kg ou un placebo en plus du traitement de fond. Les patients ont reçu la médication de l'étude en perfusion intraveineuse d'une heure les jours 0, 14, et 28, puis tous les 28 jours pendant 48 ou 72 semaines.
À 52 semaines, le bélimumab avait induit des améliorations significatives du SLE-Responder-Index et de ses différentes composantes (voir Tableau 1) pour les deux études. À 76 semaines, le SRI (SLE-Responder-Index) sous bélimumab ne présentait pas de différence significative par rapport au placebo (39% et 32% respectivement) dans l'étude 1.
Tableau 1: Taux de réponse à 52 semaines

*La dose de 1 mg/kg n'est pas autorisée.
Dans une analyse cumulée des deux études, le pourcentage de patients ayant reçu initialement >7,5 mg par jour de prednisone (ou équivalent) et dont la dose moyenne du corticostéroïde était réduite d'au moins 25% (à l'équivalent de ≤7,5 mg de prednisone par jour) aux semaines 40 à 52 par rapport au début de l'étude a été de 17,9% dans le groupe traité par le bélimumab et de 12,3% dans le groupe sous placebo (p=0,0451).
Les poussées sévères de LED avec augmentation du score SELENA-SLEDAI à >12 ont été exclues. Au cours de la période d'observation de 52 semaines, le risque de poussées sévères <12 était réduit de 36% dans le groupe sous bélimumab en comparaison avec le groupe sous placebo (hazard ratio=0,64; p=0,0011).
L'efficacité et la sécurité de Benlysta en association avec un seul cycle de rituximab ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de 104 semaines, réalisée chez 292 patients (BLISS-BELIEVE). Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant le statut d'une maladie contrôlée, défini par un score SLEDAI-2K ≤2, qui était atteint à la semaine 52 sans immunosuppresseurs et avec des corticostéroïdes à une dose équivalente à ≤5 mg de prednisone par jour. Ceci a été atteint chez 19,4% (n = 28/144) des patients traités par Benlysta en association avec le rituximab et chez 16,7% (n = 12/72) des patients traités par Benlysta en association avec le placebo (Odds-Ratio 1,27; IC à 95%: 0,60; 2,71; p = 0,5342). Chez les patients traités par Benlysta en association avec le rituximab, des effets indésirables (91,7% vs 87,5%), des effets indésirables sévères (22,2% vs 13,9%) et des infections sévères (9,0% vs 2,8%) ont été observés plus fréquemment que chez les patients traités par Benlysta en association avec le placebo.
Perfusion intraveineuse dans la néphrite lupique
L'efficacité et la sécurité d'emploi du bélimumab 10 mg/kg, administré par voie intraveineuse sur une période d'une heure aux jours 0, 14 et 28 et ensuite, tous les 28 jours, ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée (BEL114054) randomisée (1:1), contrôlée contre placebo, en double aveugle, d'une durée de 104 semaines et réalisée chez 448 patients atteints de néphrite lupique active.
Au moment de la sélection, les patients présentaient un diagnostic clinique de LED posé selon les critères de classification de l'ACR, une néphrite lupique de classe III, IV et/ou V confirmée par une biopsie ainsi qu'une maladie rénale active qui rendait nécessaire un traitement standard (corticostéroïdes avec du mycophénolate-mofétil pour l'induction et l'entretien ou cyclophosphamide pour le traitement d'induction, suivi d'azathioprine pour le traitement d'entretien). L'étude a été menée en Asie, en Amérique du Nord, en Amérique du Sud et en Europe. L'âge médian des patients était de 31 ans (fourchette: de 18 à 77 ans). Les participants étaient majoritairement de sexe féminin (88%).
Le critère principal d'efficacité a été la réponse rénale primaire (Primary Efficacy Renal Response, PERR) à la semaine 104, définie comme une réponse à la semaine 100 confirmée par la répétition de la mesure des paramètres suivants à la semaine 104: rapport protéines urinaires/créatinine (uPCR) ≤0,7 et débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥60 ml/min/1,73 m2 ou absence d'une chute du DFGe de >20% par rapport à la valeur mesurée avant la poussée.
Les principaux critères secondaires comprenaient:
·une réponse rénale complète (Complete Renal Response, CRR), définie comme une réponse à la semaine 100 confirmée par la répétition de la mesure des paramètres suivants à la semaine 104: uPCR <0,5 et DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2 ou absence d'une chute du DFGe de >10% par rapport à la valeur mesurée avant la poussée
·une PERR à la semaine 52
·le temps écoulé jusqu'à un événement rénal ou jusqu'au décès (événement rénal défini comme le premier événement d'une insuffisance rénale terminale, doublement de la valeur de la créatinine sérique, détérioration de la fonction rénale [définie comme une augmentation de la protéinurie et/ou une altération de la fonction rénale] ou administration d'une thérapie non autorisée pour le traitement de maladies rénales)
En ce qui concerne les critères de PERR et CRR, les patients qui avaient quitté prématurément l'étude ou avaient reçu des médicaments non autorisés ont été considérés comme des non-répondeurs. Pour que le patient soit considéré comme répondeur en ce qui concerne les critères pertinents, le traitement par stéroïdes devait être réduit à ≤10 mg/jour à partir de la semaine 24.
Le pourcentage de patients qui ont atteint une PERR à la semaine 104 était significativement plus élevé dans le groupe sous bélimumab que dans le groupe sous placebo. De même, en ce qui concerne les principaux critères secondaires, le bélimumab a permis d'obtenir des résultats significativement meilleurs par rapport au placebo (Tableau 2).
Tableau 2: Résultats d'efficacité chez des patients adultes atteints de néphrite lupique

À partir de la semaine 24, un pourcentage numériquement plus élevé de patients sous bélimumab a atteint la PERR par rapport aux patients sous placebo. Cette différence entre traitements s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. À partir de la semaine 12, un pourcentage numériquement plus élevé de patients sous bélimumab a atteint la CRR par rapport aux patients sous placebo. Cette différence numérique s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. (Figure 1).
Figure 1: Taux de réponse des adultes atteints de néphrite lupique par visite
Réponse rénale primaire (Primary Efficacy Renal Response, PERR)

Réponse rénale complète (Complete Renal Response, CRR)

Dans des analyses descriptives de sous-groupes, les taux de PERR et de CRR ont été examinés par régime d'induction (mycophénolate ou cyclophosphamide), par classe de biopsie (classe III ou IV, classe III + V ou classe IV + V ou classe V et selon les valeurs initiales de l'uPCR (<3 g/g ou ≥3 g/g; analyse post-hoc) (Figure 2).
Figure 2: Odds Ratio pour la PERR et la CRR à la semaine 104 dans les divers sous-groupes

¹ Classe III=néphrite lupique focale proliférative; classe IV=néphrite lupique diffuse proliférative; classe V=néphrite lupique membraneuse; classe III + V=néphrite lupique mixte membraneuse – focale proliférative; classe IV + V=néphrite lupique mixte membraneuse – diffuse proliférative.
²Le rapport initial protéines urinaires/créatinine (uPCR) était une analyse post-hoc.
Autres groupes de patients particuliers
Le nombre d'hommes ou de patients âgés de plus de 65 ans inclus dans les études cliniques contrôlées a été trop faible pour pouvoir tirer des conclusions pertinentes sur les effets du sexe ou de l'âge sur les résultats cliniques.
Perfusion intraveineuse chez les enfants et les adolescents atteints de LED (Benlysta n'a pas été étudié chez les enfants et les adolescents atteints de lupus sévère et actif du système nerveux central ou de néphrite lupique sévère et active)
La sécurité et l'efficacité de Benlysta ont été évaluées dans une étude de 52 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (BEL114055), menée auprès de 93 patients pédiatriques atteints d'un LED diagnostiqué cliniquement selon les critères de classification de l'American College of Rheumatology. Les patients présentaient un LED actif, défini par un score SELENA-SLEDAI d'au moins 6 et une positivité des auto-anticorps à l'inclusion, ce qui correspond à la définition utilisée dans les études chez l'adulte. Les patients recevaient un traitement stable du LED (traitement standard). Les critères d'inclusion et d'exclusion ont correspondu à ceux des études chez l'adulte. Les patients atteints d'une néphrite lupique active sévère, d'un lupus actif sévère du SNC, d'un déficit immunitaire primaire, d'un déficit en IgA ou d'infections aiguës ou chroniques nécessitant un traitement ont été exclus de l'étude. L'étude n'était pas conçue pour réaliser des comparaisons statistiques et toutes les données sont descriptives.
Cette étude a été réalisée aux USA, en Amérique du Sud, en Europe et en Asie. L'âge médian des patients était de 15,0 ans (de 6 à 17 ans). Dans le groupe des 5 à 11 ans, 10 patients ont reçu le bélimumab et 3 patients le placebo; le score SELENA-SLEDAI était compris entre 4 et 13. Dans le groupe des 5 à 11 ans, les trois patients les plus jeunes avaient 6 et 7 ans à l'inclusion. Aucun des trois n'était un répondeur SRI à 52 semaines, et deux d'entre eux étaient traités par le bélimumab. Les autres enfants de ce groupe étaient âgés de 9 ans ou plus.
Dans le groupe des 12 à 17 ans (n=79), le score SELENA-SLEDAI était compris entre 4 et 20. Les sujets étaient pour la majorité de sexe féminin (94,6%).
Le principal critère d'efficacité était le SLE-Responder-Index (SRI) à 52 semaines, tel que décrit dans les études avec administration intraveineuse chez l'adulte. Une proportion plus importante de patients pédiatriques traités par Benlysta que de patients sous placebo a obtenu une réponse SRI. La réponse concernant les différentes composantes du critère a correspondu à la réponse SRI globale.
Tableau 3: Taux de réponse à la semaine 52 en pédiatrie

¹ Dans les analyses, tous les sujets pour lesquels une valeur initiale de l'un des composants manquait ont été exclus (1 dans le groupe placebo).
Les patients pédiatriques traités par Benlysta 10 mg/kg ont présenté une réduction de 64% du risque de poussées sévères par rapport au groupe placebo (Hazard ratio 0,36; IC à 95%: 0,15–0,86). Parmi les patients ayant souffert d'une poussée sévère, le délai médian de survenue de la première poussée sévère a été de 113 jours dans le groupe placebo et de 150 jours dans le groupe Benlysta. Ceci a correspondu aux résultats des études cliniques avec administration intraveineuse menées chez l'adulte.
Sur la base des critères d'évaluation de la réponse lupique juvénile du Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology (PRINTO/ACR), une proportion plus importante de patients pédiatriques traités par Benlysta que de patients sous placebo a présenté une amélioration.