Composition

Principes actifs
Cabazitaxelum (ut cabazitaxeli acetoni solvatum)
Excipients
Solution à diluer: polysorbatum 80, acidum citricum monohydricum
Solvant pour solution pour perfusion: ethanolum 96 per centum (573 mg/4,5 ml), aqua ad iniectabilia

Indications/Possibilités d’emploi

En association avec la prednisone ou la prednisolone, JEVTANA est indiqué pour le traitement de patients atteints d'un cancer métastatique de la prostate résistant à la castration (mCRPC) ayant été traités au préalable avec une chimiothérapie à base de docétaxel.

Posologie/Mode d’emploi

JEVTANA ne doit être administré que par des médecins expérimentés en chimiothérapie cytotoxique.
Prémédication
Les patients doivent être surveillés plus particulièrement pendant la première et la deuxième perfusion de JEVTANA en raison de risque de réactions d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»).
Au moins 30 minutes avant chaque administration de JEVTANA, une prémédication intraveineuse est à instaurer avec les médicaments suivants, destinés à diminuer le risque et la sévérité des réactions d'hypersensibilité:
·antihistaminique (dexchlorphéniramine 5 mg ou diphénhydramine 25 mg ou équivalent),
·corticostéroïde (dexaméthasone 8 mg ou équivalent),
·antagoniste H2 (ranitidine ou équivalent) (voir «Mises en garde et précautions»).
Une prophylaxie antiémétique est recommandée et peut s'administrer par voie orale ou intraveineuse selon besoin.
Prophylaxie primaire avec G-CSF:
La prophylaxie primaire avec G-CSF doit être considérée chez les patients présentant un risque clinique élevé de neutropénie (voir «Mises en garde et précautions»)
Posologie usuelle
La dose recommandée de JEVTANA est de 25 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les 3 semaines, en association avec l'administration orale quotidienne de 10 mg ou de 5 mg p.o. deux fois par jour de prednisone ou de prednisolone pendant toute la durée du traitement par JEVTANA.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
La dose de JEVTANA doit être réduite à 20 mg/m2 en cas de survenue des effets secondaires suivants:
Tableau 1 - Modifications de posologie recommandées lors d'effets indésirables

Si ces réactions se produisent toujours sous la dose de 20 mg/m2, une réduction de la dose à 15 mg/m2 ou l'arrêt du traitement peut être considéré. Les données pour les doses inférieures à 20 mg/m2 sont limitées.
Traitement associé
L'utilisation concomitante de médicaments qui induisent ou inhibent CYP3A devraient être évités.
(voir «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
JEVTANA est largement métabolisé dans le foie. Ainsi, en cas d'insuffisance hépatique, une élévation de la concentration plasmatique de JEVTANA est à attendre.
Les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale >1 à ≤1,5× limite supérieure à la normale (LSN) ou ASAT >1,5× LSN) devraient avoir une réduction de la dose de cabazitaxel à 20 mg/m2. L'administration de cabazitaxel à des patients ayant une insuffisance hépatique légère devrait être effectuée avec précaution et il convient de surveiller étroitement ces patients durant le traitement.
Pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1,5 à ≤3,0× limite supérieure à la normale (LSN), des données limitées sont disponibles sur l'efficacité de cabazitaxel à 15 mg/m2, dose maximale tolérée pour cette population, permettant de recommander ce dosage dans cette population.
JEVTANA ne devrait pas être administré à des insuffisants hépatiques sévères (bilirubine totale >3,0× LNS), (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L'excrétion de JEVTANA par les reins est minime. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients ne nécessitant pas d'hémodialyse.
Pour les patients en phase terminale d'une maladie rénale (CLCR <15 ml/min/1,73 m2), dans leurs conditions et du fait des données limitées disponibles, une précaution particulière doit être portée à ces patients et il convient de les surveiller étroitement pendant le traitement.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique particulier de JEVTANA chez les patients âgés n'est recommandé, mais il faut considérer une prophylaxie primaire avec du G-CSF chez les patients présentant un risque clinique élevé, y compris ceux d'un âge >65 ans (voir «Mises en garde et précautions»). Avec la neutropénie et l'infection, il faut particulièrement prendre garde à la déshydratation (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de JEVTANA n'ont pas été établies chez les enfants (voir «Propriétés/Effets».

Contre-indications

·Hypersensibilité sévère connue au principe actif, à l'un des excipients ou à d'autres médicaments dont la formule contient du polysorbate 80, comme le docétaxel.
·Nombre de neutrophiles inférieur à 1'500 cellules/mm3.
·Insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale >3,0× limite supérieure à la normale (LSN))

Mises en garde et précautions

Myélosuppression
Une myélosuppression peut survenir, elle se manifeste par une neutropénie, une anémie, une thrombocytopénie ou une pancytopénie (voir les informations supplémentaires plus bas relatives aux neutropénies et anémies).
Neutropénie
Des complications neutropéniques conduisant au décès ont été rapportées (voir «Effets indésirables»).
Les patients traités par JEVTANA peuvent recevoir du G-CSF prophylactique afin de diminuer le risque de survenue d'une neutropénie ou afin de prendre en charge les complications de la neutropénie (neutropénie fébrile, neutropénie persistante ou infection neutropénique).
La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté. Le suivi de la numération formule sanguine hebdomadaire est essentiel pendant le cycle 1 et ensuite avant chaque cycle de traitement, afin d'ajuster la dose si besoin.
Une prophylaxie primaire avec du G-CSF devrait être considérée spécialement chez les patients présentant un risque clinique élevé (âge > 65 ans, mauvais état général de santé, épisodes précédents de neutropénie fébrile, état nutritionnel faible, séances extensives de radiothérapie récentes ou autres co-morbidités graves) qui les prédispose à une augmentation des complications liées à une neutropénie prolongée.
Diminuer la dose de JEVTANA en cas de neutropénie fébrile ou neutropénie persistante supérieure à une semaine malgré un traitement approprié (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Ne traiter de nouveau que lorsque le nombre de neutrophiles est revenu à ≥1'500 cellules/mm3 (voir «Contre-indications»).
Anémie: Une anémie a été observée chez les patients recevant du cabazitaxel. L'hémoglobine et l'hématocrite devraient être vérifiés avant le traitement par cabazitaxel et lorsque le patient manifeste des signes ou des symptômes d'anémie ou de perte sanguine. Une précaution particulière est recommandée chez les patients ayant un niveau d'hémoglobine < 10 g/dl et des mesures appropriées doivent être prises telles que cliniquement indiquées.
Réactions d'hypersensibilité
Tous les patients doivent recevoir une prémédication avant de commencer la perfusion de JEVTANA (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les patients doivent être observés de près quant aux éventuelles réactions d'hypersensibilité, notamment au cours des premier et deuxième cycles de perfusion. Puisque les réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans les premières minutes de perfusion de JEVTANA, les moyens de traiter l'hypotension et les bronchospasmes doivent être disponibles avant de commencer la perfusion. Certaines réactions sévères peuvent survenir: rash/érythème généralisé, hypotension et bronchospasmes; elles nécessitent l'arrêt immédiat de JEVTANA et un traitement adéquat. Les patients avec des antécédents de réactions sévères d'hypersensibilité ne devraient pas être réexposés à JEVTANA (voir «Contre-indications»).
Symptômes gastro-intestinaux
Nausées, vomissements, et diarrhées sévères peuvent survenir. Des décès liés aux diarrhées et au déséquilibre électrolytique sont survenus dans l'étude TROPIC. Des mesures intensives peuvent être requises dans les cas de diarrhées sévères et de déséquilibre des électrolytes. Les patients devraient être traités par réhydratation, anti-diarrhéiques ou antiémétiques si nécessaire. Un délai de traitement ou une réduction du dosage peuvent être nécessaires si les patients souffrent de diarrhée de Grade ≥3.
Des hémorragies et perforations gastro-intestinales, ileus, colite, incluant une issue fatale ont été rapportées chez des patients traités avec JEVTANA. La prudence est de mise pour le traitement de patients les plus à risque de développer des complications gastro-intestinales: ceux souffrant de neutropénie, les personnes âgées, traitement concomitant d'AINS, traitement antiplaquettaire ou anticoagulant ainsi que chez les patients ayant un antécédent de radiothérapie pelvienne, maladie gastro-intestinale, comme l'ulcération ou un saignement gastro-intestinal.
Les symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales, fièvre, constipation persistante, diarrhées, avec ou sans neutropénie, peuvent être une manifestation précoce de toxicité abdominale grave et doivent être évalués et traités rapidement. Le report ou l'arrêt du traitement par cabazitaxel peuvent être nécessaire.
Troubles urinaires
Des cas de cystite due au phénomène de rappel des radiations ont été rapportés avec le traitement par cabazitaxel chez des patients qui avaient reçu auparavant une radiothérapie pelvienne et un régime contenant du docétaxel (voir «Effets indésirables»). Des mesures appropriées devraient être prises. L'interruption ou l'arrêt du traitement par cabazitaxel peut être nécessaire.
Troubles rénaux
Des troubles de la fonction rénale survenant en relation avec une septicémie, une déshydratation sévère due à une diarrhée ou à des vomissements et une uropathie obstructive ont été rapportés. Des cas d'insuffisance rénale ayant, pour certains, entraînés le décès des patients, ont été observés. En cas de troubles de la fonction rénale, des mesures doivent être prises pour en découvrir la cause et un traitement intensif doit être administré aux patients.
Il faut veiller à une hydratation suffisante pendant le traitement par cabazitaxel, notamment avant une imagerie avec agents de contraste. Les médicaments néphrotoxiques doivent, dans la mesure du possible, être évités. Le patient doit être averti qu'il doit communiquer immédiatement toute modification de son volume urinaire quotidien. Le taux de créatinine sérique doit être mesuré avant le début du traitement, lors de tout examen sanguin ainsi qu'à chaque fois que le patient fait part d'une modification de son volume urinaire. Le traitement par cabazitaxel doit être arrêté en cas d'insuffisance rénale de grade ≥3 selon les CTCAE 4.0.
Risque de trouble du rythme cardiaque
Des troubles du rythme cardiaque ont été rapportés, le plus souvent sous la forme de tachycardie et de fibrillation auriculaire.
Les cas d'insuffisance cardiaque avec défaillance cardiaque se sont révélés plus fréquents sous cabazitaxel (2 patients). Une fibrillation ventriculaire à l'issue mortelle et deux arrêts cardiaques ont été rapportés. Aucun cas n'a été relié à l'administration de cabazitaxel par des médecins-investigateurs (voir section «Pharmacocinétique»).
Troubles respiratoires
Des cas de pneumonie pneumopathie interstitielles, Maladie pulmonaire interstitielle et de syndrome de détresse respiratoire aiguë ont été rapportés et peuvent être associés à une issue fatale (voir «Effets indésirables»).
Si sur le plan pulmonaire de nouveaux symptômes ou une aggravation de symptômes préexistants se développent, les patients devraient être surveillés étroitement, rapidement investigués et traités de manière appropriée. Une interruption du traitement par cabazitaxel est recommandée jusqu'à ce qu'un diagnostic soit posé.
Une prise en charge précoce peut aider à améliorer l'état du patient.
Le bénéfice de la reprise du traitement par cabazitaxel doit être évalué avec attention.
Neuropathie périphérique
Des cas de neuropathie périphérique, de neuropathie périphérique sensorielle (par ex. paresthésies, dysesthésies) et de neuropathie périphérique motrice ont été observés chez des patients ayant reçu du cabazitaxel. Les patients qui sont traités par cabazitaxel doivent être avertis qu'ils doivent informer leur médecin avant de poursuivre leur traitement lorsqu'apparaissent des symptômes de neuropathie comme des douleurs, des sensations de brûlure, des fourmillements, une perte de sensibilité ou de faiblesse. Avant tout traitement, les médecins doivent vérifier si leur patient souffre de neuropathie ou si cette neuropathie s'est aggravée. Le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que les symptômes aient régressé. En cas de neuropathie périphérique persistante de grade ≥2, la dose de cabazitaxel doit être réduite de 25 mg/m2 à 20 mg/m2.
Patients âgés
Les patients âgés (≥65 ans) sont plus à même de souffrir de certains effets secondaires, dont la neutropénie et la neutropénie fébrile (voir «Effets indésirables»).
Insuffisance hépatique
Le traitement par Jevtana est contre-indiqué pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale >3,0 x LSN) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»). La dose devrait être réduite pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale >1 à ≤1,5 x LSN ou ASAT >1,5 x LSN) ou modérée.
Excipients
Ce médicament contient 573,3 mg d'alcool (éthanol) dans chaque flacon de solvant. La quantité contenue dans une perfusion de ce médicament est équivalente à moins de 11 ml de bière ou 5 ml de vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable. Cependant, des précautions particulières doivent être prises dans les groupes à haut risque tels que les patients atteints d'affections hépatiques ou d'épilepsie.

Interactions

Une précaution particulière est recommandée lors de co-administrations avec des inhibiteurs potentiels du CYP3A, car ils pourraient augmenter la concentration plasmatique de cabazitaxel, ainsi que des inducteurs potentiels du CYP3A, car ils pourraient diminuer la concentration plasmatique de cabazitaxel (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»). Le choix d'un médicament concomitant alternatif n'ayant pas ou peu d'effet inducteur ou inhibiteur du CYP3A devrait être pris en considération.
La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.
Contraception
Les hommes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 4 mois après l'arrêt du traitement par cabazitaxel (voir «Grossesse, allaitement»).
Interactions
Interactions pharmacocinétiques
Des études in vitro ont montré que le cabazitaxel est principalement métabolisé par le CYP3A (80% à 90%) qu'il inhibe.
La prednisone ou la prednisolone administrée à 5mg p.o. deux fois par jour n'a pas affecté la pharmacocinétique de la population de JEVTANA.
In vitro, le cabazitaxel inhibe le transport par la glycoprotéine P (P-gp) (digoxine, vinblastine) et par les BCRP (méthotrexate) et Polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP1B3) (CCK8) à des concentrations 15 fois supérieures à celles observées dans des conditions cliniques alors que le cabazitaxel inhibe le transport de OATP1B1 (Estradiol-17β-glucuronide) à des concentrations seulement 5 fois supérieures que celles observées en conditions cliniques. De ce fait, le risque d'interaction in vivo, à 25 mg/m2, avec des substrats de MRP, OCT1, P-gp et OATPB3 est improbable.
Le risque d'interaction avec des substrats des OATP1B1 (par exemple les statines, valsartan, repaglinide) est limité au temps de perfusion (1 heure) et jusqu'à 20 minutes après la fin de la perfusion et peut entrainer une augmentation de l'exposition aux substrats des OATP1B1 Il est recommandé de respecter un intervalle de 12 heures avant la perfusion et d'au moins 3 heures après la fin de la perfusion avant d'administrer des substrats des OATP1B1.
In Vitro, Cabazitaxel n'inhibe pas le Multi-drug Resistant Protein (MRP1, MRP2), le Breast Cancer Resistant Proteins (BCRP) ou l'Organic Cation Transporter (OCT1).
Des études d'interaction chez l'homme ont montré que le cabazitaxel (25mg/m2 administré en dose unique en perfusion d'1 heure) n'a pas modifié les niveaux plasmatiques du midazolam, un substrat marqueur du CYP3A.
Inducteurs enzymatiques
Inducteurs du CYP3A:
Bien qu'aucun essai d'interaction n'ait été mené avec le cabazitaxel, une diminution des concentrations en cabazitaxel est attendue avec l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A (tels que phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital). En conséquence, la coadministration d'inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée (voir «Pharmacocinétique»). De plus, les patients doivent aussi s'abstenir de prendre du millepertuis.
Inhibiteurs enzymatiques
Inhibiteurs du CYP3A:
Bien qu'aucun essai d'interaction n'ait été mené avec le cabazitaxel, une augmentation des concentrations en cabazitaxel est attendue avec l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (tel que: kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole). En conséquence, la coadministration d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée.
Cependant, lorsque l'utilisation concomitante de médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A est requise, une réduction de 25% de la dose de cabazitaxel devrait être envisagée.
Effets d'autres médicaments sur Jevtana
L'administration de vaccin vivant ou atténué chez les patients dont l'immunité est compromise par un agent chimiothérapeutique peut entrainer des infections avec issue fatale. La vaccination avec un vaccin atténué devrait être évitée chez les patients recevant Cabazitaxel. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés; cependant, la réponse immunitaire à un tel vaccin peut être diminuée.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer et hommes
JEVTANA n'est pas indiqué pour une utilisation chez la femme. En raison du risque génotoxique du cabazitaxel (voir «Données précliniques»), les hommes traités par JEVTANA doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 4 mois après la dernière dose de JEVTANA.
Grossesse
Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de cabazitaxel chez la femme enceinte. L'expérimentation animale a également décelé une toxicité pour la reproduction et montré que le cabazitaxel traverse la barrière placentaire (voir «Données précliniques»). Dans des études non-cliniques chez les rats et lapins, cabazitaxel était embryotoxique, foetotoxique et abortif à des expositions significativement plus faibles que celles attendues aux doses utilisées chez l'homme.
JEVTANA n'est pas indiqué pour une utilisation chez la femme.
Allaitement
Les données pharmacocinétiques chez l'animal ont montré que le cabazitaxel et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nourrisson allaité au sein ne peut être exclu. JEVTANA n'est pas indiqué pour une utilisation chez la femme.
Fertilité
L'effet de JEVTANA sur la fertilité humaine est inconnu. En expérimentation animale, le cabazitaxel a affecté le système reproducteur de rats mâles (voir «Données précliniques»).
Il est conseillé aux hommes traités par cabazitaxel de demander conseil sur la conservation du sperme avant le traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Au vu de ses effets indésirables, JEVTANA peut influencer l'aptitude à la conduite des véhicules et l'utilisation de machines après son administration.
Cependant, aucune étude des effets de JEVTANA sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été réalisée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
L'innocuité de JEVTANA 25 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines, en association avec de la prednisone ou de la prednisolone, chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et ayant déjà été exposés au docétaxel a été évaluée dans 3 études randomisées, ouvertes et contrôlées (TROPIC, PROSELICA et CARD), totalisant 1092 patients traités par cabazitaxel. Les patients ont reçu une médiane de 6 à 7 cycles de cabazitaxel.
Les incidences issues de l'analyse groupée de ces 3 essais sont présentées ci-dessous:
Les effets indésirables tous grades confondus les plus fréquents ont été l'anémie (99%), la leucopénie (93%), la neutropénie (87,9%), la thrombopénie (41,1%), la diarrhée (42,1%), la fatigue (25%) et l'asthénie (15,4%). Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents survenant chez au moins 5 % des patients étaient la neutropénie (73,1%), la leucopénie (59,5%), l'anémie (12%), la neutropénie fébrile (8%) et la diarrhée (4,7%).
L'arrêt du traitement par cabazitaxel en raison d'effets indésirables est survenu chez 19% des patients, et est cohérent entre les différentes études. Les effets indésirables les plus fréquents (> 1%) ayant conduit à l'arrêt du cabazitaxel étaient l'hématurie (1,3%), la fatigue (1,2%) et la neutropénie (1,1%).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont listés selon les catégories de systèmes d'organes et de fréquence selon MedDRA. L'intensité des effets indésirables est notée selon les critères communs de toxicité du NCI (degré ≥3 = G≥3). Les fréquences sont basées sur tous les grades et sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (de ≥1/100 à <1/10); occasionnels (de ≥1/1,000 à <1/100); rares (de ≥1/10,000 à <1/1,000); très rares (<1/10,000); inconnus (ne pouvant être estimés d'après les données disponibles).
Infections et infestations:
Fréquents: infection des voies urinaires (9,4%; G≥3: 1,7%), infection neutropénique/septicémie (4,4%; G≥3: 3,8%), septicémie (1,2%; G≥3: 1,2 %), syndrome grippal (2%), infections des voies respiratoires supérieures (2,1%), herpès zona (1,3%), candidose (1%; G≥3: <0,1%), cystite (2%; G≥3: 0,2%)
Occasionnels: choc septique (0,9%; G≥3: 0,9%), cellulite (0,7%; G≥3: 0,3%)
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Très fréquents: neutropénie (87,9%; G≥3: 73,1%), anémie (99%; G≥3: 12%), leucopénie (93%; G≥3: 59,5%), thrombocytopénie (44,1%; G≥3: 4,1%), lymphopénie (80,5%; G≥3: 32,1%)
Fréquents: neutropénie fébrile (8%; G≥3: 8%)
Très rare: pancytopénie (G≥3: <0,1%)
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Très fréquents: diminution de l'appétit (17,6%; G≥3: 1%)
Fréquents: déshydratation (2,5%; G≥3: 1%), hyperglycémie (1%; G≥3: 0,6%)
Occasionnels: hypokaliémie (0,7%; G≥3: 0,2%)
Affections du système nerveux:
Fréquents: dysgueusie (5,9%), troubles du goût (5,1%), neuropathie périphérique (3,7%; G≥3: 0,2%), neuropathie périphérique sensorielle (8,2%; G≥3: 0,5%), étourdissements (5,8%), maux de tête (5,1%; G≥3: <0,1%), paresthésie (4,2%), léthargie (1,4%; G≥3: <0,1%), hypoesthésie (1,6%; G≥3: <0,1%)
Occasionnels: polyneuropathie (0,8%; G≥3: 0,2%), sciatique (0,8%; G≥3: <0,1%)
Affections cardiaques:
Fréquents: fibrillation auriculaire (1,3 %; G≥3: 0,5 %), tachycardie (1%; G≥3: <0,1 %)
Affections vasculaires:
Fréquents: hypotension (3,5%; G≥3: 0,5%), thrombose veineuse profonde (1,1%; G≥3: 0,8%), hypertension (2,7%; G≥3: 1,1%), bouffée de chaleur (2,1%; G≥3: <0,1%)
Occasionnels: hypotension orthostatique (0,5%; G≥3: <0,1%), rougeurs (0,8%)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Fréquents: dyspnée (8,9%; G≥3: 0,8%), toux (7,2%), douleur oropharyngée (2,4%; G≥3: <0,1%), pneumonie (2,4%; G≥3: 1,5%), embolie pulmonaire (2,7%; G≥3: 2,1%)
Inconnu: Maladie pulmonaire interstitielle, pneumonie/pneumopathie interstitielle, syndrome de détresse respiratoire aiguë
Affections gastrointestinales:
Très fréquents: diarrhée (42,1%; G≥3: 4,7%), nausées (31,8%; G≥3: 1,3%), vomissements (19%; G≥3: 1,3%), constipation (18,5%; G≥3: 0,7%);
Fréquents: douleurs abdominales (9,6%; G≥3: 1,4%), douleur abdominale supérieure (4,2%; G≥3: <0,1%), dyspepsie (4,9%), hémorroïdes (2%,), reflux gastro-œsophagien (2,4%; G≥3: <0,1%), hémorragie rectale (1,3%; G≥3: 0,4%), sécheresse de la bouche (1,7%; G≥3: 0,2%), distension abdominale (1,3%; G≥3: <0,1%), stomatite (4,2%; G≥3: 0,2 %)
Colite, y compris entérocolite et entérocolite neutropénique (0,9%; G≥3: 0,5%), gastrite (0,9%) hémorragies gastro-intestinales (0,2%; G≥3: <0,1%), perforations gastro-intestinales (0,3%; G≥3: <0,1%), iléus/obstruction intestinale (0,6%; G≥3: 0,5%).
Affections hépato-biliaires:
Basé sur les valeurs de laboratoire:
Fréquent: augmentation des ASAT (G≥3: 1,3%), augmentation de l'ALAT (G≥3: 1,0%), augmentation des phosphatases alcalines (G≥3: 9,6%),
Occasionnels: augmentation de bilirubine (G≥3: 0,5%)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: alopécie (7,3%), sécheresse de la peau (2,1%), trouble unguéal (1,6%), notamment décoloration et décollement des ongles
Occasionnels: érythème (0,7%)
Affections du système immunitaire:
Occasionnels: hypersensibilité (0,6%)
Affections psychiatriques:
Fréquents: anxiété (1,2%), état confusionnel (1,1%; G≥3: 0,2%), insomnie (4,1%)
Affections oculaires:
Fréquents: conjonctivite (1%), larmoiement augmenté (2%)
Affections des oreilles et du labyrinthe:
Fréquents: vertiges (1,4%; G≥3: <0,1%)
Occasionnels: acouphènes (0,6%)
Affections musculo-squelettiques et systémiques:
Très fréquents: douleurs dorsales (15,2%; G≥3: 2,2%)
Fréquents: arthralgie (8,1%; G≥3: 0,8%), douleur des extrémités (7%; G≥3: 0,8%), spasmes musculaires (4,7%), myalgie (3,7%; G≥3: 0,2%), douleur thoracique musculo-squelettique (3,1%; G≥3: 0,3%), douleur musculo-squelettique (4,8%; G≥3: 0,4%), douleur au niveau du flanc (1,6%; G≥3: 0,5%)
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: hématurie (18,8%; G≥3: 3%)
Fréquents: dysurie (4,8%), incontinence urinaire (2%), insuffisance rénale aiguë (1,9%; G≥3: 1,3% y compris décès), colique rénale (1,3%; G≥3: 0,2%), pollakiurie (2,4%; G≥3: 0,2%), hydronéphrose (2,3%; G≥3: 1,2%), rétention urinaire (3,3%; G≥3: 0,4%)
Occasionnels: insuffisance rénale (0,7%; G≥3: 0,5%), obstruction urétrale (0,7%; G≥3: 0,5%), cystite due au phénomène de rappel de radiation
Affections des organes reproducteurs et du sein
Fréquent: douleur pelvienne (1,8%; G≥3: 0,5%)
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Très fréquents: fatigue (30,5%; G≥3: 3,8%), asthénie (20,8%; G≥3: 2,9%)
Fréquents: pyrexie (8,2%; G≥3: 0,5%), œdème périphérique (8,8%; G≥3: 0,2%), douleur cancéreuse (1,6%; G≥3: <0,6%), inflammation de muqueuses (2,1%; G≥3: <0,1%), douleurs (3,3%; G≥3: 0,6%), perte de poids (7,4%), chute (2,1%), douleur thoracique (1%; G≥3: 0,2%), frissons (1,1%), malaise (1,9%)
Occasionnels: œdème (0,7%; G≥3: <0,1%)
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Neutropénie et réactions cliniques associées:
L'incidence de la neutropénie de grade ≥3 basée sur les données de laboratoire a varié selon l'utilisation du G-CSF de 44,7 % à 76,7 %, l'incidence la plus faible a été rapportée lors de l'utilisation de la prophylaxie par G-CSF. De même, l'incidence de la neutropénie fébrile de grade ≥3 a varié de 3,2 % à 8,6 %.
Les complications neutropéniques (y compris la neutropénie fébrile, l'infection neutropénique/septicémie et la colite neutropénique) qui, dans certains cas, ont eu une issue fatale, ont été signalées chez 4% des patients lorsque la prophylaxie primaire par G-CSF était utilisée, et chez 12,8% des patients dans les autres cas.
Moins de cas d'anomalies hématologiques ont été rapportés chez les patients recevant 20 mg / m2 que chez les patients recevant 25 mg / m2 sur la base des tests de laboratoire (étude PROSELICA); en particulier, des neutropénies de grade ≥3 ont été rapportées chez 73,3 % et 41,8 % des patients traités par cabazitaxel 25 mg / m2 et 20 mg / m2 respectivement.
Troubles cardiaques et arythmies
Dans l'analyse groupée, des événements cardiaques ont été rapportés chez 5,5% des patients, dont 1,1% ont présenté des arythmies cardiaques de grade ≥3. L'incidence de la tachycardie sous cabazitaxel était de 1%, dont moins de 0,1% de grade ≥3. L'incidence de la fibrillation auriculaire a été de 1,3 %. Des événements d'insuffisance cardiaque ont été rapportés pour 2 patients (0,2%), dont l'un a eu une issue fatale. Une fibrillation ventriculaire fatale a été rapportée chez 1 patient (0,3 %) et un arrêt cardiaque chez 3 patients (0,5 %). Aucun n'a été considéré comme lié par l'investigateur.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Troubles gastro-intestinaux:
Colite, entérocolite, gastrite, entérocolite neutropénique ont été observés. Des hémorragies et perforations gastro-intestinales, iléus et obstruction intestinales ont aussi été rapportés.
Troubles respiratoires:
Des cas de pneumonie/pneumopathie interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle et de syndrome de détresse respiratoire aiguë ont été rapportés et peuvent être associés à une issue fatale.
Troubles rénaux et urinaires:
Des cystites dues au phénomène de rappel des radiations, y compris des cystites hémorragiques, ont été signalées dans de rares cas.
Populations particulières
Patients âgés: sur les 1092 patients traités par cabazitaxel 25 mg/m2 dans les études sur le cancer de la prostate, 755 patients étaient âgés de 65 ans ou plus dont 238 patients âgés de plus de 75 ans. Les effets indésirables non hématologiques suivants ont été rapportés à des taux ≥5%, avec une fréquence plus élevée chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport aux patients plus jeunes: fatigue (33,5% versus 23,7%), asthénie (23,7 versus 14,2%), constipation (20,4% versus 14,2%) et dyspnée (10,3% versus 5,6%) respectivement. La neutropénie (90,9% versus 81,2%) et la thrombocytopénie (48,8% versus 36,1%) étaient également 5% plus élevées chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport aux patients plus jeunes. Les neutropénies de grade ≥3 et les neutropénies fébriles ont été rapportées avec les taux de différence les plus élevés entre les deux groupes d'âge (respectivement 14 % et 4 % plus élevés chez les patients ≥65 ans par rapport aux patients < 65 ans) (voir «Posologie et Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'y a pas d'antidote connu au JEVTANA. Les complications à attendre d'un surdosage consistent en une exacerbation d'effets indésirables tels que la dépression médullaire et les troubles gastro-intestinaux. En cas de surdosage, les patients sont à placer sous surveillance étroite en unité spécialisée. Il faut leur administrer du G-CSF thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D'autres mesures symptomatiques appropriées sont à prendre.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01CD04
Mécanisme d'action
Le cabazitaxel est un agent antinéoplasique qui agit en perturbant le réseau microtubulaire de la cellule.
Il se lie à la tubuline et favorise l'assemblage de celle-ci en microtubules tout en inhibant simultanément leur désassemblage. Cela entraîne la stabilisation des microtubules et de ce fait l'inhibition des fonctions cellulaires mitotiques et d'interphase.
Pharmacodynamique
Le cabazitaxel présente une action antitumorale contre des tumeurs humaines avancées xénogreffées chez des souris. Il est actif dans des tumeurs sensibles au docétaxel. De plus, le cabazitaxel est actif dans des modèles tumoraux insensibles à la chimiothérapie, docétaxel inclus. Des données concernant des tissus de cancer de la prostate résistants au docétaxel ne sont pas disponibles.
Efficacité clinique
Étude TROPIC (cabazitaxel 25 mg/m² + prednisone comparé à la mitoxantrone)
L'efficacité et la sécurité de JEVTANA en association avec la prednisone ou la prednisolone ont été évaluées par un essai clinique de phase III randomisé, ouvert, international et multicentrique chez des patients atteints de cancer métastatique de la prostate hormonorésistant ayant suivi antérieurement un traitement comprenant du docétaxel (étude TROPIC).
Dans l'étude, la survie globale (SG) était le critère d'évaluation primaire de l'efficacité de JEVTANA.
Au total, 755 patients ont été randomisés pour recevoir toutes les 3 semaines pendant un maximum de 10 cycles, soit 25 mg/m2 de JEVTANA intraveineux (n=378), soit 12 mg/m2 de mitoxantrone intraveineuse (n=377), les deux traitements étant associés à la prise quotidienne de 10 mg de prednisone ou prednisolone.
Les patients inclus dans cette étude avaient plus de 18 ans, étaient atteints soit d'un cancer métastatique de la prostate hormonorésistant mesurable au moyen des critères RECIST, soit de maladie non mesurable avec des taux de PSA en augmentation ou la survenue de nouvelles lésions et un indice de performance du «Eastern cooperative oncology group» (ECOG) de 0 à 2. Ils devaient présenter: neutrophiles >1'500/mm3, plaquettes >100'000/mm3, hémoglobine >10 g/dl, créatinine <1,5× LSN, bilirubine totale <1× LSN, ASAT et ALAT <1,5× LSN. Les patients exclus de cette étude étaient ceux avec antécédents d'insuffisance cardiaque congestive ou d'infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois, ou qui étaient atteints d'arythmie cardiaque incontrôlée, d'angine de poitrine et/ou d'hypertension.
Les données démographiques telles que: âge, race et indice de performance ECOG (0 à 2), étaient comparables dans les deux bras de traitement. Dans le groupe JEVTANA, l'âge moyen était de 68 ans (46 à 92) et la distribution raciale comprenait 83,9% de Caucasiens, 6,9% d'Asiatiques/Orientaux, 5,3% de Noirs et 4% d'autres.
La survie globale a été significativement plus longue sous JEVTANA (15,1 mois) que sous mitoxantrone (12,7 mois), avec une réduction de risque de 30% par rapport à la mitoxantrone.
Tableau 2 - Efficacité de JEVTANA dans le traitement de patients atteints de cancer métastatique de la prostate hormonorésistant (TROPIC)

1 HR estimé en utilisant un modèle de Cox; un HR inférieur à 1 est en faveur de JEVTANA
On observe une amélioration de la survie sans progression (SSP définie comme étant le temps jusqu'à la progression de la tumeur, la progression de l'antigène spécifique de la prostate (PSA), la progression de la douleur, ou le décès quelle qu'en soit la cause, quel que soit l'évènement survenant en premier) dans le bras JEVTANA par rapport au bras mitoxantrone, soit 2,8 (2,4-3,0 versus 1,4 (1,4-1,7) mois, HR (IC 95%) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001.
Le taux de réponse de la tumeur était significativement plus élevé sous JEVTANA que sous mitoxantrone, soit 14,4% (IC 95%: 9,9-19,3) versus 4,4% (IC 95%: 1,6-7,2), p=0,0005 sans rémission complète.
Les critères d'évaluation secondaires concernant le PSA montraient un délai médian de progression du PSA (défini comme une augmentation de ≥25% chez les non-répondeurs au PSA ou ≥50% chez les répondeurs) de 6,4 mois (IC 95%: 5,1-7,3) chez les patients sous JEVTANA comparés à 3,1 mois (IC 95%: 2,2- 4,4) sous mitoxantrone, HR 0.75 (IC 95%: 0,63-0,90), p=0,0010. La réponse du PSA s'élevait à 39,2% dans le bras JEVTANA (IC 95%: 33,9-44,5) versus 17,8% dans le bras mitoxantrone (IC 95%: 13,7-22,0), p=0,0002.
Étude PROSELICA (cabazitaxel 25 mg/m² comparé au cabazitaxel 20 mg/m²)
Dans une étude de non-infériorité de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, en ouvert (étude PROSELICA), 1200 patients souffrant d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, et préalablement traités par un schéma contenant du docétaxel, ont été randomisés pour recevoir une dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 (n=602) ou de 20 mg/m2 (n=598). La survie globale (OS) était le critère principal d'efficacité.
L'étude a atteint son objectif primaire consistant à démontrer la non-infériorité du cabazitaxel à la posologie de 20 mg/m2 par rapport à la posologie de 25 mg/m2 (voir tableau 3). Un pourcentage supérieur statistiquement significatif (p<0,001) de patients a montré une réponse au niveau du taux de PSA dans le groupe recevant 25 mg/m2 (42,9%) par rapport au groupe recevant 20 mg/m2 (29,5%). Un risque supérieur statistiquement significatif de progression du taux de PSA chez les patients recevant la dose de 20 mg/m2 par rapport à ceux recevant la dose de 25 mg/m2 a été observé (HR 1,195; IC à 95%: 1,025 à 1,393). Bien que les résultats aient été numériquement en faveur de la dose de 25 mg/m2 vs 20 mg/m2 aucune différence statistiquement significative n'a été observée concernant les autres critères secondaires (PFS, réponse de la tumeur et de la douleur, progression de la tumeur et de la douleur, et quatre sous-catégories de FACT-P).
Tableau 3 - Survie globale dans l'étude PROSELICA comparant les bras cabazitaxel 25 mg/m2 et cabazitaxel 20 mg/m2 (analyse en intention de traiter) - Critère principal d'efficacité

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2 CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2 PRED = prednisone/prednisolone
IC: intervalle de confiance. LCI = limite inférieure de l'intervalle de confiance. UCI = limite supérieure de l'intervalle de confiance.
a. Référence à la courbe de Kaplan-Meier
b. Le hazard ratio est estimé à l'aide d'un modèle de régression des risques proportionnels de Cox. Un hazard ratio <1 indique un risque inférieur de cabazitaxel 20 mg/m2 par rapport à cabazitaxel 25 mg/m2.
Étude CARD (cabazitaxel 25 mg/m² + prednisone + G-CSF versus abiraterone + prednisone ou enzalutamide)
Dans une étude de phase IV prospective, multinationale, randomisée, contrôlée et ouverte (étude CARD), 255 patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC), préalablement traités avec un traitement contenant du docétaxel et avec un agent ciblant les récepteurs androgéniques (abiratérone ou enzalutamide), ont été randomisée pour recevoir soit du cabazitaxel 25 mg/m² toutes les 3 semaines plus de la prednisone/prednisolone 10 mg par jour (n=129), soit des agents ciblant les récepteurs androgéniques (abiraterone 1000 mg une fois par jour plus prednisone/prednisolone 5 mg deux fois par jour ou enzalutamide 160 mg une fois par jour) (n=126).
La survie sans progression évaluée par radiographie, telle que définie par le groupe de travail 2 sur le cancer de la prostate (PCWG2), était le critère principal d'évaluation. L'un des critères secondaires était la survie globale,
La démographie et les caractéristiques de la maladie ont été équilibrées entre les différents groupes de traitement. Au départ, l'âge médian global était de 70 ans. 95% des patients avaient un indice de performance ECOG de 0 à 1 et le score médian de Gleason était de 8. 61% des patients avaient déjà été traités avec un agent ciblant les récepteurs androgéniques après avoir reçu du docétaxel.
L'étude a atteint son objectif principal: voir tableau 4.
Tableau 4 - Efficacité du cabazitaxel dans l'étude CARD pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (analyse de l'intention de traiter) - La survie sans progression évaluée par radiographie

¹ test de log-rank stratifié, seuil de signification = 0,05
Les analyses de sous-groupes prévues pour la survie sans progression radiographique, basées sur les facteurs de stratification au moment de la randomisation, ont donné un rapport de risque de 0,61 (IC à 95 %: 0,39 à 0,96) chez les patients qui avaient reçu un agent ciblant les récepteurs androgéniques avant le docétaxel et un rapport de risque de 0,48 (IC à 95 %: 0,32 à 0,70) chez les patients qui avaient reçu un agent ciblant les récepteurs androgéniques après le docétaxel.
Le cabazitaxel était statistiquement supérieur aux agents ciblant les récepteurs androgéniques pour la survie globale (13,6 mois pour le groupe cabazitaxel contre 11,0 mois pour le groupe agent ciblant les récepteurs androgéniques, Hazar ratio 0,64, IC 95 %: 0,46 à 0,89; p=0,008).
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Jevtana a été évalué dans une étude de phase 1/2 multicentrique en ouvert, chez 39 patients pédiatriques au total (âgés entre 4 et 18 ans pour la partie de phase 1 de l'étude et entre 3 et 16 ans pour la partie de phase 2 de l'étude).
La partie de phase 2 n'a pas démontré d'efficacité de cabazitaxel à 30 mg/m² comme agent seul dans la population pédiatrique souffrant d'un gliome de haut grade (GHG) récidivant ou réfractaire ou d'un gliome infiltrant du tronc cérébral (DIPG).

Pharmacocinétique

Absorption
Basé sur la pharmacocinétique de la population, la Cmax s'élevait à 226 ng/ml (CV 107%) après administration IV en une heure aux patients atteints de cancer métastatique de la prostate. La Cmax de 226 ng/ml fut atteinte à la fin de la perfusion d'une heure (Tmax). L'ASC moyenne était de 991 ng.h/ml (CV 34%).
Aucune déviation majeure de la proportionnalité entre doses n'a été observée de 10 à 30 mg/m2 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées.
Distribution
Le volume de distribution à l'équilibre (Vss) était de 4'870 l (2'640 l/m2 pour un patient d'une SC médiane de 1,84 m2).
In vitro, la liaison du cabazitaxel aux protéines sériques humaines est de 89-92%, non saturable jusqu'à 50,000 ng/ml, ce qui couvre la concentration maximale observée en essais cliniques. Le cabazitaxel est principalement lié à l'albumine sérique humaine (82 %) et aux lipoprotéines (88% pour HDL, 70% pour LDL et 56% pour VLDL). Les rapports de concentration sang-plasma dans le sang humain in vitro se situent entre 0,90 et 0,99, indiquant une répartition uniforme du cabazitaxel entre le sang et le plasma.
Métabolisme
Le cabazitaxel est largement métabolisé dans le foie (>95%), en majeure partie par l'isoenzyme CYP3A4 (80% à 90%) mais aussi par l'isoenzyme CYP2C8 dans une proportion moindre. Le cabazitaxel est le principal dérivé circulant dans le plasma humain.
Sept métabolites ont été décelés dans le plasma (dont 3 métabolites actifs issus d'O-déméthylations), le principal étant responsable de 5% de l'exposition apparentée. Environ 20 métabolites du cabazitaxel sont excrétés dans l'urine et les fèces humaines.
Élimination
Après une perfusion IV d'1 heure de [14C]-cabazitaxel à 25 mg/m2, environ 80% de la dose était éliminée en 2 semaines. La cabazitaxel est principalement excrété dans les fèces sous forme de nombreux métabolites (76% de la dose), alors que l'excrétion rénale du cabazitaxel et de ses métabolites n'intervient que pour moins de 3.7% de la dose (2,3% du médicament sous sa forme inchangée dans l'urine).
Basé sur la pharmacocinétique de population, le cabazitaxel présente une clairance plasmatique de 48,5 l/h chez les patients atteints d'un cancer de la prostate (26,4 l/h/m2 pour un patient de SC médiane de 1,84 m2). Les demi-vies s'élèvent à t½ α=4 min, t½ β= 2 heures et t½γ = 95 heures.
Effet sur l'électrocardiogramme:
Dans une étude multicentrique ouverte (TES10884), étude à 1 bras, 94 patients souffrant de tumeurs solides ont eu cabazitaxel à la dose de 25mg/m2 toutes les 3 semaines. L'évaluation durant les 24 heures du premier jour du cycle 1 n'a pas montré de modification > 10 ms de l'intervalle QTc moyen basal. Cependant, on ne peut pas exclure d'augmentations minimes de l'intervalle QTc (< 10 ms) lié au cabazitaxel, dû aux limitations du design de l'étude.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Une étude menée chez 43 patients souffrant de cancer et d'une insuffisance hépatique n'ont montré aucune influence d'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale >1 à ≤1,5 x LSN) ou modérée (bilirubine totale >1,5 à ≤3,0 x LSN) sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. La dose maximale tolérée de cabazitaxel était respectivement de 20 mg/m2 et 15mg/m2.
Chez 3 patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3,0 x LSN), une diminution de 39% de la clairance a été observée en comparaison avec les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère, ce qui indique que l'insuffisance hépatique sévère affecte la pharmacocinétique du cabazitaxel. La dose maximale tolérée de cabazitaxel chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'a pas été établie.
En se basant sur les données de sécurité et de tolérabilité, la dose de cabazitaxel devrait être réduite pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée. Cabazitaxel est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir section «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications».
Troubles de la fonction rénale
L'excrétion rénale du cabazitaxel est minime. L'analyse pharmacocinétique effectuée chez 170 patients, dont 14 atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine, CLcr, entre 30 et 50 ml/min) et 59 d'insuffisance rénale légère (CLcr entre 50 et 80 ml/min), a montré qu'une insuffisance rénale légère à modérée n'avait pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. Ceci a été confirmé par une étude comparative de pharmacocinétique chez les patients atteints de cancers solides ayant une fonction rénale normale (8 patients), une insuffisance rénale modérée (8) ou sévère (9), et ayant reçu des cycles de cabazitaxel en perfusion unique jusqu'à 25 mg/m2.
Patients âgés
Une analyse pharmacocinétique d'un groupe de 65 ans et plus (57 patients de 65 à 75 ans et 13 de plus de 75 ans) n'a indiqué aucun effet de l'âge sur la pharmacocinétique du cabazitaxel.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Chez le chien après administration d'une dose unique, pendant 5 jours et chaque semaine à des taux d'exposition inférieurs à ceux de l'exposition clinique et on a observé une nécrose artériolaire/périartériolaire dans le foie, une hyperplasie de ductules biliaires et/ou une nécrose hépatocellulaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez le rat au cours d'études de toxicité à dose répétées à des taux d'exposition supérieurs à ceux de l'exposition clinique et on a observé des troubles oculaires caractérisés par une tuméfaction/dégénérescence de fibres cristalliniennes sous-capsulaires. Ces troubles n'étaient pas réversibles après 8 semaines.
Dans les études non cliniques, surtout chez la souris, une neurotoxicité centrale caractérisée au plan histologique par une nécrose neuronale et/ou une vacualisation cérébrale, une tuméfaction axonale et une dégénérescence de la moelle épinière cervicale, a été observée à des expositions considérées comme lemaximum d'exposition humaine, indiquant peu de pertinence en situation clinique.
Des études de toxicité comprenant une coadministration de cabazitaxel et d'autres médicaments n'ont pas été effectuées.
Mutagénicité/Génotoxicité
Cabazitaxel n'a induit aucune mutation dans le test d'Ames. Cabazitaxel est positif pour la clastogenèse in vivo chez le rat dans le test des micronoyaux, induisant une augmentation des micronoyaux à des doses ≥0.5 mg/kg. Cabazitaxel ne s'est pas révélé clastogénique in vitro dans les lymphocytes humains, mais a augmenté le nombre de cellules polyploïdes Ces observations de génotoxicité (par un mécanisme aneugénique) sont toutefois inhérentes à l'action pharmacologique de la substance (inhibition de la dépolymérisation de la tubuline).
Carcinogénicité
Des études long-terme d'évaluation de la carcinogénicité potentielle du cabazitaxel n'ont pas été réalisées.
Toxicité sur la reproduction
Tératogénicité
Le cabazitaxel a induit une toxicité embryofœtale chez des rates traitées une fois par jour par voie intraveineuse aux jours de gestation 6 à 17. Cette toxicité s'accompagnait d'une toxicité maternelle et a consisté en des morts fœtales et des faibles poids fœtaux moyens associés à un retard d'ossification du squelette. Les expositions animales étaient inférieures à celles constatées chez les patients aux doses de cabazitaxel usuelles en clinique. Le cabazitaxel traverse la barrière placentaire chez le rat.
Chez le rat, le cabazitaxel et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel à raison de maximum 1,5% de la dose administrée en 24 heures.
Effet sur la fertilité:
Dans une étude de fertilité, réalisée chez des rats femelles à des doses de cabazitaxel de 0.05, 0.1 ou 0.2 mg/kg/jour, l'administration de la molécule n'a pas eu d'effet sur l'accouplement ou la fertilité. Il y a eu une augmentation de la mortalité fœtale dans la période de pré-implantation à la dose de 0.2mg/kg/jour et une augmentation des résorptions précoces à des doses ≥0.1mg/kg/jour (environ 0.02-0.06 fois l'exposition clinique humaine sur la base du Cmax).
Dans les études multi-cycles chez le rat, suivant le schéma posologique clinique recommandé, une atrophie glandulaire de l'utérus a été observée à une dose de 5mg/kg (environ 1 fois l'AUC chez les patients au dosage recommandé en clinique) de même qu'une nécrose du corps lutéin à des doses ≥1mg/kg/jour (environ 0.2 fois l'AUC aux doses de cabazitaxel usuelles en clinique).
Cabazitaxel n'a pas affecté l'accouplement ou la fertilité chez les rats mâles traités à des doses de 0.05, 0.1 ou 0.2 mg/kg/jour. Cependant, dans les études multi-cycles, suivant le schéma posologique clinique recommandé, on a observé une dégénérescence des vésicules séminales, et une atrophie des tubules séminifères du testicule chez les rats traités par voie intraveineuse avec le cabazitaxel à la dose de 1mg/kg/jour (environ 0.2 à 0.35 fois l'AUC des patients au dosage recommandé en clinique), ainsi qu'une dégénérescence testiculaire minime (nécrose minime de cellules épithéliales isolées de l'épididyme) chez les chiens traités avec une dose de 0.5mg/kg (environ un dixième de l'AUC chez les patients aux doses de cabazitaxel usuelles en clinique).

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous Remarques concernant la manipulation.
Ne pas utiliser de poche de perfusion en PVC ni de matériel de perfusion en polyuréthane pour la préparation et l'administration de la solution de perfusion.
Toujours diluer la solution à diluer JEVTANA avec le solvant pour solution pour perfusion fourni avant de l'ajouter à la solution de perfusion.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine à 15-30°C et hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au réfrigérateur.
Les flacons de solution à diluer et de solvant pour solution pour perfusion sont à usage unique et doivent être utilisés immédiatement après leur ouverture. Du point de vue microbiologique, le processus de dilution en deux étapes doit avoir lieu dans des conditions contrôlées et aseptiques (voir «Remarques concernant la manipulation»).
Après dilution initiale de la solution à diluer JEVTANA avec le solvant pour solution pour perfusion, le mélange solution à diluer-solvant pour solution pour perfusion qui en résulte est stable pendant 1 heure s'il est stocké à température ambiante.
Après dilution finale dans la poche/flacon de perfusion, la solution de perfusion peut être stockée jusqu'à 8 heures à température ambiante (l'heure de perfusion incluse).
Par ailleurs, la stabilité chimique et physique de la solution de perfusion a été démontrée pendant 48 heures dans des conditions réfrigérées.
La solution de perfusion étant sursaturée, elle peut former des cristaux avec le temps. Dans ce cas, il faut ne pas l'utiliser, mais l'éliminer.
Remarques concernant la manipulation
Comme pour tout agent antinéoplasique, la manipulation et la préparation de solutions de JEVTANA exigent des précautions et il faut prendre en compte l'utilisation de moyens de confinement et de protection personnelle (gants, etc.), ainsi que le protocole de préparation. Si à n'importe quel moment de la manipulation, JEVTANA devait entrer en contact avec la peau, il faut la laver immédiatement et minutieusement à l'eau et au savon. S'il devait entrer en contact avec des muqueuses, les laver immédiatement et soigneusement à l'eau. Les recommandations pour l'utilisation des cytostatiques sont à suivre.
Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler le médicament.
Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux dispositions locales en vigueur.
Ne pas utiliser de poche de perfusion en PVC ni de matériel de perfusion en polyuréthane pour la préparation et l'administration de la solution pour perfusion.
Le processus suivant en deux étapes pour préparer la solution de perfusion doit avoir lieu dans des conditions aseptiques.
Information: lire et suivre attentivement les instructions de préparation indiquées ci-dessous. Un excès de volume a été introduit dans chaque flacon afin de compenser les pertes lors de l'extraction du produit des flacons et de la préparation du prémix. En effet, cet excès de volume assure l'obtention d'une solution de prémix à une concentration de 10mg/ml, après l'ajout de la totalité du contenu du flacon de solvant pour solution pour perfusion fourni au flacon de solution à diluer (voir: Etape 1). Dans ces conditions, le volume minimal prélevable de prémix est d'au moins 6 ml.
Avant dilution: ne pas réfrigérer.
Etape 1: dilution initiale de la solution à diluer JEVTANA pour solution de perfusion avec le solvant pour solution pour perfusion fourni
·Vérifier le flacon de la solution à diluer JEVTANA et celui du solvant pour solution pour perfusion fourni. Le soluté de la solution à diluer doit être limpide (voir «Remarques concernant le stockage»).
·Prélever avec une seringue tout le contenu du flacon de solvant pour solution pour perfusion fourni en inclinant partiellement le flacon, et l'injecter dans le flacon correspondant de la solution à diluer JEVTANA. Afin d'éviter le plus possible la formation de mousse en injectant le solvant pour solution pour perfusion, appuyer l'aiguille sur la paroi intérieure du flacon et injecter lentement.
·Enlever l'aiguille et la seringue et mélanger manuellement en renversant doucement le flacon plusieurs fois jusqu'à obtention d'une solution limpide et homogène, ce qui peut prendre environ 45 secondes. Ne pas agiter.
·Laisser reposer la solution pendant environ 5 minutes, puis vérifier sa limpidité et son homogénéité. Il est normal que de la mousse persiste encore après ce délai.
·Le mélange solution à diluer-solvant pour solution pour perfusion obtenu contient 10 mg/ml de cabazitaxel Il doit être immédiatement dilué dans l'heure qui suit comme décrit dans l'étape 2.
Etape 2: préparation de la solution de perfusion
·Au moyen d'une seringue graduée, prélever le volume du mélange solution à diluer-solvant pour solution pour perfusion contenant 10 mg/ml de JEVTANA correspondant à la dose requise par le patient. A titre d'exemple, une dose de 45 mg de JEVTANA requiert 4,5 ml de la solution de solution à diluer-solvant pour solution pour perfusion préparée dans l'étape 1. Il est possible que la dose appropriée nécessite plus d'un flacon de mélange solution à diluer-solvant pour solution pour perfusion pour la préparer.
·Comme de la mousse peut rester sur les parois du flacon de la solution préparée dans l'étape 1, il est préférable de placer la seringue au milieu de la solution pendant le prélèvement.
·Utiliser un matériel de perfusion exempt de PVC. Injecter le volume prélevé dans une solution pour perfusion, soit de glucose à 5%, soit de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). La concentration de la solution de perfusion doit se situer entre 0,10 mg/ml et 0,26 mg/ml de JEVTANA.
·Retirer la seringue et mélanger le contenu de la poche ou du flacon de perfusion en lui imprimant un mouvement de bascule.
La solution pour perfusion finale de JEVTANA devrait être utilisée immédiatement. Cependant, le temps de stockage en cours d'utilisation peut être plus long sous des conditions bien spécifiques (8 heures sous des conditions ambiantes, incluant l'heure de perfusion) ou un total de 24 heures dans des conditions réfrigérées (2-8°C) incluant l'heure de perfusion.
Comme tous les produits parentéraux, la solution à perfuser doit être inspectée visuellement avant son usage. Comme la solution pour perfusion est super-saturée, elle peut cristalliser. Une solution contenant des cristaux ou des particules doit être éliminée.
Un filtre en ligne d'une dimension nominale de pores de 0,22 micromètres est recommandé durant l'administration.
La solution de perfusion de JEVTANA peut être perfusée durant 1 heure à température ambiante dans des conditions d'éclairage normales.

Numéro d’autorisation

61543 (Swissmedic).

Présentation

Un emballage contient:
·Un flacon de solution à diluer: 1,5 ml (volume délivrable) de solution à diluer JEVTANA à 60 mg (quantité délivrable) pour solution de perfusion dans un flacon de 15 ml.
·Un flacon de solvant pour solution pour perfusion: 4,5 ml (volume délivrable) de solvant pour solution pour perfusion dans un flacon de 15 ml.
Catégorie de remise: A

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Octobre 2024