Propriétés/Effets

Code ATC
L01CD04
Mécanisme d'action
Le cabazitaxel est un agent antinéoplasique qui agit en perturbant le réseau microtubulaire de la cellule.
Il se lie à la tubuline et favorise l'assemblage de celle-ci en microtubules tout en inhibant simultanément leur désassemblage. Cela entraîne la stabilisation des microtubules et de ce fait l'inhibition des fonctions cellulaires mitotiques et d'interphase.
Pharmacodynamique
Le cabazitaxel présente une action antitumorale contre des tumeurs humaines avancées xénogreffées chez des souris. Il est actif dans des tumeurs sensibles au docétaxel. De plus, le cabazitaxel est actif dans des modèles tumoraux insensibles à la chimiothérapie, docétaxel inclus. Des données concernant des tissus de cancer de la prostate résistants au docétaxel ne sont pas disponibles.
Efficacité clinique
Étude TROPIC (cabazitaxel 25 mg/m² + prednisone comparé à la mitoxantrone)
L'efficacité et la sécurité de JEVTANA en association avec la prednisone ou la prednisolone ont été évaluées par un essai clinique de phase III randomisé, ouvert, international et multicentrique chez des patients atteints de cancer métastatique de la prostate hormonorésistant ayant suivi antérieurement un traitement comprenant du docétaxel (étude TROPIC).
Dans l'étude, la survie globale (SG) était le critère d'évaluation primaire de l'efficacité de JEVTANA.
Au total, 755 patients ont été randomisés pour recevoir toutes les 3 semaines pendant un maximum de 10 cycles, soit 25 mg/m2 de JEVTANA intraveineux (n=378), soit 12 mg/m2 de mitoxantrone intraveineuse (n=377), les deux traitements étant associés à la prise quotidienne de 10 mg de prednisone ou prednisolone.
Les patients inclus dans cette étude avaient plus de 18 ans, étaient atteints soit d'un cancer métastatique de la prostate hormonorésistant mesurable au moyen des critères RECIST, soit de maladie non mesurable avec des taux de PSA en augmentation ou la survenue de nouvelles lésions et un indice de performance du «Eastern cooperative oncology group» (ECOG) de 0 à 2. Ils devaient présenter: neutrophiles >1'500/mm3, plaquettes >100'000/mm3, hémoglobine >10 g/dl, créatinine <1,5× LSN, bilirubine totale <1× LSN, ASAT et ALAT <1,5× LSN. Les patients exclus de cette étude étaient ceux avec antécédents d'insuffisance cardiaque congestive ou d'infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois, ou qui étaient atteints d'arythmie cardiaque incontrôlée, d'angine de poitrine et/ou d'hypertension.
Les données démographiques telles que: âge, race et indice de performance ECOG (0 à 2), étaient comparables dans les deux bras de traitement. Dans le groupe JEVTANA, l'âge moyen était de 68 ans (46 à 92) et la distribution raciale comprenait 83,9% de Caucasiens, 6,9% d'Asiatiques/Orientaux, 5,3% de Noirs et 4% d'autres.
La survie globale a été significativement plus longue sous JEVTANA (15,1 mois) que sous mitoxantrone (12,7 mois), avec une réduction de risque de 30% par rapport à la mitoxantrone.
Tableau 2 - Efficacité de JEVTANA dans le traitement de patients atteints de cancer métastatique de la prostate hormonorésistant (TROPIC)

1 HR estimé en utilisant un modèle de Cox; un HR inférieur à 1 est en faveur de JEVTANA
On observe une amélioration de la survie sans progression (SSP définie comme étant le temps jusqu'à la progression de la tumeur, la progression de l'antigène spécifique de la prostate (PSA), la progression de la douleur, ou le décès quelle qu'en soit la cause, quel que soit l'évènement survenant en premier) dans le bras JEVTANA par rapport au bras mitoxantrone, soit 2,8 (2,4-3,0 versus 1,4 (1,4-1,7) mois, HR (IC 95%) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001.
Le taux de réponse de la tumeur était significativement plus élevé sous JEVTANA que sous mitoxantrone, soit 14,4% (IC 95%: 9,9-19,3) versus 4,4% (IC 95%: 1,6-7,2), p=0,0005 sans rémission complète.
Les critères d'évaluation secondaires concernant le PSA montraient un délai médian de progression du PSA (défini comme une augmentation de ≥25% chez les non-répondeurs au PSA ou ≥50% chez les répondeurs) de 6,4 mois (IC 95%: 5,1-7,3) chez les patients sous JEVTANA comparés à 3,1 mois (IC 95%: 2,2- 4,4) sous mitoxantrone, HR 0.75 (IC 95%: 0,63-0,90), p=0,0010. La réponse du PSA s'élevait à 39,2% dans le bras JEVTANA (IC 95%: 33,9-44,5) versus 17,8% dans le bras mitoxantrone (IC 95%: 13,7-22,0), p=0,0002.
Étude PROSELICA (cabazitaxel 25 mg/m² comparé au cabazitaxel 20 mg/m²)
Dans une étude de non-infériorité de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, en ouvert (étude PROSELICA), 1200 patients souffrant d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, et préalablement traités par un schéma contenant du docétaxel, ont été randomisés pour recevoir une dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 (n=602) ou de 20 mg/m2 (n=598). La survie globale (OS) était le critère principal d'efficacité.
L'étude a atteint son objectif primaire consistant à démontrer la non-infériorité du cabazitaxel à la posologie de 20 mg/m2 par rapport à la posologie de 25 mg/m2 (voir tableau 3). Un pourcentage supérieur statistiquement significatif (p<0,001) de patients a montré une réponse au niveau du taux de PSA dans le groupe recevant 25 mg/m2 (42,9%) par rapport au groupe recevant 20 mg/m2 (29,5%). Un risque supérieur statistiquement significatif de progression du taux de PSA chez les patients recevant la dose de 20 mg/m2 par rapport à ceux recevant la dose de 25 mg/m2 a été observé (HR 1,195; IC à 95%: 1,025 à 1,393). Bien que les résultats aient été numériquement en faveur de la dose de 25 mg/m2 vs 20 mg/m2 aucune différence statistiquement significative n'a été observée concernant les autres critères secondaires (PFS, réponse de la tumeur et de la douleur, progression de la tumeur et de la douleur, et quatre sous-catégories de FACT-P).
Tableau 3 - Survie globale dans l'étude PROSELICA comparant les bras cabazitaxel 25 mg/m2 et cabazitaxel 20 mg/m2 (analyse en intention de traiter) - Critère principal d'efficacité

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2 CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2 PRED = prednisone/prednisolone
IC: intervalle de confiance. LCI = limite inférieure de l'intervalle de confiance. UCI = limite supérieure de l'intervalle de confiance.
a. Référence à la courbe de Kaplan-Meier
b. Le hazard ratio est estimé à l'aide d'un modèle de régression des risques proportionnels de Cox. Un hazard ratio <1 indique un risque inférieur de cabazitaxel 20 mg/m2 par rapport à cabazitaxel 25 mg/m2.
Étude CARD (cabazitaxel 25 mg/m² + prednisone + G-CSF versus abiraterone + prednisone ou enzalutamide)
Dans une étude de phase IV prospective, multinationale, randomisée, contrôlée et ouverte (étude CARD), 255 patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC), préalablement traités avec un traitement contenant du docétaxel et avec un agent ciblant les récepteurs androgéniques (abiratérone ou enzalutamide), ont été randomisée pour recevoir soit du cabazitaxel 25 mg/m² toutes les 3 semaines plus de la prednisone/prednisolone 10 mg par jour (n=129), soit des agents ciblant les récepteurs androgéniques (abiraterone 1000 mg une fois par jour plus prednisone/prednisolone 5 mg deux fois par jour ou enzalutamide 160 mg une fois par jour) (n=126).
La survie sans progression évaluée par radiographie, telle que définie par le groupe de travail 2 sur le cancer de la prostate (PCWG2), était le critère principal d'évaluation. L'un des critères secondaires était la survie globale,
La démographie et les caractéristiques de la maladie ont été équilibrées entre les différents groupes de traitement. Au départ, l'âge médian global était de 70 ans. 95% des patients avaient un indice de performance ECOG de 0 à 1 et le score médian de Gleason était de 8. 61% des patients avaient déjà été traités avec un agent ciblant les récepteurs androgéniques après avoir reçu du docétaxel.
L'étude a atteint son objectif principal: voir tableau 4.
Tableau 4 - Efficacité du cabazitaxel dans l'étude CARD pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (analyse de l'intention de traiter) - La survie sans progression évaluée par radiographie

¹ test de log-rank stratifié, seuil de signification = 0,05
Les analyses de sous-groupes prévues pour la survie sans progression radiographique, basées sur les facteurs de stratification au moment de la randomisation, ont donné un rapport de risque de 0,61 (IC à 95 %: 0,39 à 0,96) chez les patients qui avaient reçu un agent ciblant les récepteurs androgéniques avant le docétaxel et un rapport de risque de 0,48 (IC à 95 %: 0,32 à 0,70) chez les patients qui avaient reçu un agent ciblant les récepteurs androgéniques après le docétaxel.
Le cabazitaxel était statistiquement supérieur aux agents ciblant les récepteurs androgéniques pour la survie globale (13,6 mois pour le groupe cabazitaxel contre 11,0 mois pour le groupe agent ciblant les récepteurs androgéniques, Hazar ratio 0,64, IC 95 %: 0,46 à 0,89; p=0,008).
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Jevtana a été évalué dans une étude de phase 1/2 multicentrique en ouvert, chez 39 patients pédiatriques au total (âgés entre 4 et 18 ans pour la partie de phase 1 de l'étude et entre 3 et 16 ans pour la partie de phase 2 de l'étude).
La partie de phase 2 n'a pas démontré d'efficacité de cabazitaxel à 30 mg/m² comme agent seul dans la population pédiatrique souffrant d'un gliome de haut grade (GHG) récidivant ou réfractaire ou d'un gliome infiltrant du tronc cérébral (DIPG).