Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Chez le chien après administration d'une dose unique, pendant 5 jours et chaque semaine à des taux d'exposition inférieurs à ceux de l'exposition clinique et on a observé une nécrose artériolaire/périartériolaire dans le foie, une hyperplasie de ductules biliaires et/ou une nécrose hépatocellulaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez le rat au cours d'études de toxicité à dose répétées à des taux d'exposition supérieurs à ceux de l'exposition clinique et on a observé des troubles oculaires caractérisés par une tuméfaction/dégénérescence de fibres cristalliniennes sous-capsulaires. Ces troubles n'étaient pas réversibles après 8 semaines.
Dans les études non cliniques, surtout chez la souris, une neurotoxicité centrale caractérisée au plan histologique par une nécrose neuronale et/ou une vacualisation cérébrale, une tuméfaction axonale et une dégénérescence de la moelle épinière cervicale, a été observée à des expositions considérées comme lemaximum d'exposition humaine, indiquant peu de pertinence en situation clinique.
Des études de toxicité comprenant une coadministration de cabazitaxel et d'autres médicaments n'ont pas été effectuées.
Mutagénicité/Génotoxicité
Cabazitaxel n'a induit aucune mutation dans le test d'Ames. Cabazitaxel est positif pour la clastogenèse in vivo chez le rat dans le test des micronoyaux, induisant une augmentation des micronoyaux à des doses ≥0.5 mg/kg. Cabazitaxel ne s'est pas révélé clastogénique in vitro dans les lymphocytes humains, mais a augmenté le nombre de cellules polyploïdes Ces observations de génotoxicité (par un mécanisme aneugénique) sont toutefois inhérentes à l'action pharmacologique de la substance (inhibition de la dépolymérisation de la tubuline).
Carcinogénicité
Des études long-terme d'évaluation de la carcinogénicité potentielle du cabazitaxel n'ont pas été réalisées.
Toxicité sur la reproduction
Tératogénicité
Le cabazitaxel a induit une toxicité embryofœtale chez des rates traitées une fois par jour par voie intraveineuse aux jours de gestation 6 à 17. Cette toxicité s'accompagnait d'une toxicité maternelle et a consisté en des morts fœtales et des faibles poids fœtaux moyens associés à un retard d'ossification du squelette. Les expositions animales étaient inférieures à celles constatées chez les patients aux doses de cabazitaxel usuelles en clinique. Le cabazitaxel traverse la barrière placentaire chez le rat.
Chez le rat, le cabazitaxel et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel à raison de maximum 1,5% de la dose administrée en 24 heures.
Effet sur la fertilité:
Dans une étude de fertilité, réalisée chez des rats femelles à des doses de cabazitaxel de 0.05, 0.1 ou 0.2 mg/kg/jour, l'administration de la molécule n'a pas eu d'effet sur l'accouplement ou la fertilité. Il y a eu une augmentation de la mortalité fœtale dans la période de pré-implantation à la dose de 0.2mg/kg/jour et une augmentation des résorptions précoces à des doses ≥0.1mg/kg/jour (environ 0.02-0.06 fois l'exposition clinique humaine sur la base du Cmax).
Dans les études multi-cycles chez le rat, suivant le schéma posologique clinique recommandé, une atrophie glandulaire de l'utérus a été observée à une dose de 5mg/kg (environ 1 fois l'AUC chez les patients au dosage recommandé en clinique) de même qu'une nécrose du corps lutéin à des doses ≥1mg/kg/jour (environ 0.2 fois l'AUC aux doses de cabazitaxel usuelles en clinique).
Cabazitaxel n'a pas affecté l'accouplement ou la fertilité chez les rats mâles traités à des doses de 0.05, 0.1 ou 0.2 mg/kg/jour. Cependant, dans les études multi-cycles, suivant le schéma posologique clinique recommandé, on a observé une dégénérescence des vésicules séminales, et une atrophie des tubules séminifères du testicule chez les rats traités par voie intraveineuse avec le cabazitaxel à la dose de 1mg/kg/jour (environ 0.2 à 0.35 fois l'AUC des patients au dosage recommandé en clinique), ainsi qu'une dégénérescence testiculaire minime (nécrose minime de cellules épithéliales isolées de l'épididyme) chez les chiens traités avec une dose de 0.5mg/kg (environ un dixième de l'AUC chez les patients aux doses de cabazitaxel usuelles en clinique).