Propriétés/Effets

Code ATC
J06BA01
Classe pharmacothérapeutique: antisérums et immunoglobulines: immunoglobulines humaines normales pour administration extravasculaire.
Mécanisme d'action/Propriétés pharmacodynamiques
Hizentra contient un large spectre d'anticorps IgG opsonisants et neutralisants contre de nombreux agents bactériens et viraux.
Hizentra contient les anticorps IgG présents dans la population normale. Hizentra est préparé à partir de pools de plasma provenant d'un minimum de 1000 donneurs. La répartition des sous-classes d'immunoglobulines G correspond approximativement à celle du plasma humain natif.
Des doses suffisantes d'Hizentra peuvent ramener des taux anormalement bas d'anticorps IgG à des valeurs normales et ainsi aider à combattre les infections.
Le mécanisme d'action d'Hizentra chez les patients atteints de PIDC n'est pas entièrement élucidé, mais peut inclure des effets immunomodulateurs.
Efficacité clinique
Déficits immunitaires primaires
La sécurité et l'efficacité d'Hizentra pour le traitement des déficits immunitaires primaires ont été évaluées dans sept études de phase III et deux études de phase IV auprès de patients atteints de DIP.
Dans l'étude européenne pivot prospective, ouverte, en groupe unique et multicentrique, 51 sujets atteints de DIP, âgés de 3 à 60 ans, ont été traités par Hizentra pendant une période allant jusqu'à 41 semaines. La dose moyenne administrée chaque semaine était de 119 mg/kg de poids corporel. Ainsi, il a été possible de maintenir des taux résiduels d'IgG à des concentrations moyennes comprises entre 7,99 et 8,25 g/l tout au long de la durée du traitement. Les sujets ont reçu au total 1831 perfusions d'Hizentra chaque semaine.
40 des patients traités lors de l'étude principale ont été inclus dans l'étude d'extension ultérieure (âge: 4-52 ans). Ces patients ont été traités avec une dose constante d'Hizentra pour une durée de traitement allant jusqu'à 46 mois. Au total, 5405 perfusions hebdomadaires d'Hizentra ont été administrées aux patients.
Durant toute la période de traitement, il a été possible de maintenir des concentrations résiduelles moyennes d'IgG de 7,5-8,5 g/l, confirmant ainsi les résultats de l'étude principale. Le taux d'infections bactériennes aiguës graves (IBA) était de 0,0478 par patient et par an, avec un intervalle de confiance (IC) supérieur à 99% de 0,1252.
Dans l'étude américaine prospective, ouverte, en groupe unique et multicentrique, 49 sujets atteints de déficit immunitaire primaire, âgés de 5 à 72 ans, ont été traités par Hizentra pendant une période allant jusqu'à 15 mois. La dose moyenne administrée chaque semaine était de 228 mg/kg de poids corporel. Ainsi, il a été possible de maintenir des taux résiduels d'IgG à une concentration moyenne de 12,53 g/l tout au long de la durée du traitement. Les sujets ont reçu au total 2264 perfusions d'Hizentra chaque semaine.
Ultérieurement, lors de l'étude d'extension américaine, un total de 21 patients (âge: 5-69 ans) préalablement traités lors de l'étude de base ont été inclus et traités jusqu'à 87 semaines avec un dosage constant. Les patients ont reçu un total de 1735 perfusions hebdomadaires d'Hizentra.
Durant toute la période de traitement, il a été possible de maintenir des concentrations résiduelles moyennes d'IgG de 11,71-12,76 g/l, (11,98 g/l de moyenne générale), confirmant ainsi les résultats de l'étude principale. Chez aucun des patients, le taux résiduel d'IgG n'est descendu en dessous de 5 g/l durant le traitement. Le taux d'IBA était de 0,06 par patient et par an, avec un intervalle de confiance à 99% supérieur de 0,257.
Pour l'évaluation de la sécurité et de la tolérance des vitesses de perfusion élevées utilisées avec des méthodes d'administration manuelles (push) ou avec des pompes, 49 patients atteints de DIP âgés de 2 à 75 ans ont été inclus dans une étude de phase IV multicentrique, non randomisée et en open-label (HiLo) et traités par Hizentra pendant au moins 12 semaines (11 enfants âgés de 2 à < 18 ans, 35 adultes âgés de 18 à 65 ans et 3 patients gériatriques de plus de 65 ans). Dans le premier groupe de patients ayant reçu Hizentra par une méthode manuelle push (n=16), 2 à 7 perfusions ont été administrées par semaine avec des vitesses de 30, 60 et 120 ml/heure/site de perfusion (voir chapitre «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans le deuxième groupe de patients ayant reçu Hizentra avec une pompe de perfusion (n=18), des perfusions hebdomadaires ont été administrées à des vitesses de 25, 50, 75 et 100 ml/heure/site de perfusion. Dans le troisième groupe de patients (n=15), des volumes de perfusion de 25, 40 et 50 ml par site ont été perfusés en plus avec administration par pompe de doses hebdomadaires d'Hizentra. Dans les trois groupes, chaque paramètre de perfusion a été utilisé pendant 4 semaines. Ensuite, les patients ayant bien toléré le traitement (répondeurs) pouvaient passer au paramètre de perfusion suivant plus élevé. Le critère primaire était le pourcentage de patients répondeurs après le passage au paramètre de perfusion plus élevé:

* Répondeur: dans le groupe avec perfusion par pompe: patient ayant reçu ≥3 perfusions sur 4 valides pour un paramètre de perfusion; dans le groupe avec push manuel: patient ayant reçu un nombre minimal de perfusions valides (≥60%) pour un paramètre de perfusion.
Une perfusion a été considérée comme valide lorsque ≥95% de la vitesse et du volume prévus pour ≥1 site de perfusion ont été atteints.
** Tolérance: nombre de perfusions sans réaction locale grave divisé par le nombre total de perfusions.
Globalement, le nombre de perfusions sans réaction locale grave par rapport au nombre total de perfusions (tolérance) dans tous les groupes pour tous les paramètres de perfusion a été supérieur ou égal à ≥0,98.
Entre la valeur initiale au jour 1 et à la fin de l'étude, aucune différence cliniquement pertinente n'a été notée en termes de concentrations résiduelles d'IgG sériques chez tous les patients.
Patients âgés
En termes de sécurité et d'efficacité, aucune différence globale n'a été observée entre les patients atteints de DIP âgés de plus de 65 ans et les patients atteints de DIP âgés de 18 à 65 ans. Lors des essais cliniques, Hizentra a été étudié auprès de 13 patients atteints de DIP et âgés de plus de 65 ans.
Pédiatrie
La sécurité et l'efficacité d'Hizentra ont été étudiées chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans.
Hizentra a été évalué chez 68 patients pédiatriques atteints de DIP âgés de 2 à <12 ans et chez 57 patients pédiatriques âgés de 12 à <18 ans.
Aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité et l'efficacité n'a été constatée entre les patients adultes et pédiatriques.
En pédiatrie, aucune posologie spécifique n'a été nécessaire pour atteindre les taux sériques d'IgG souhaités.
Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC)
La sécurité, l'efficacité et la tolérance d'Hizentra chez des patients atteints de PIDC ont été évaluées dans l'étude PATH [Polyneuropathy and Treatment with Hizentra] de phase III, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles. 172 participants à l'étude traités préalablement avec des IgIV ont été randomisés dans des groupes recevant Hizentra à raison de 0,2 g/kg de poids corporel par semaine, de 0,4 g/kg de poids corporel ou le placebo. Ces patients ont ensuite été traités pendant 24 semaines. La durée d'exposition moyenne dans le groupe sous 0,2 g/kg de poids corporel était de 118,9 jours et de 129 jours dans le groupe sous 0,4 g/kg de poids corporel (l'exposition maximale dans chaque groupe allait jusqu'à 167 jours et 166 jours respectivement). Les participants à l'étude ont utilisé en général 4 sites de perfusion simultanément (au maximum 8 sites simultanément).
Au total, 57 participants à l'étude ont reçu 1514 perfusions dans le groupe sous placebo, 57 participants à l'étude ont reçu 2007 perfusions dans le groupe sous Hizentra à raison de 0,2 g/kg de poids corporel et 58 participants à l'étude ont reçu 2218 perfusions dans le groupe sous Hizentra à raison de 0,4 g/kg de poids corporel (5739 perfusions au total).
Le critère primaire d'évaluation de l'efficacité était le pourcentage de participants à l'étude qui ont présenté une récidive de la PIDC (définie comme une augmentation de ≥1 point sur l'échelle INCAT ajustée (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) par rapport à la valeur initiale) ou qui ont été retirés de la phase de traitement par Hizentra pour une autre raison.
Les deux doses d'Hizentra se sont avérées supérieures au placebo pour le critère d'évaluation principal de l'efficacité.
Un pourcentage statistiquement significativement plus faible de patients traités par Hizentra ont présenté une récidive de la PIDC ou ont été retirés de l'étude pour d'autres raisons: 32,8% sous 0,4 g/kg de poids corporel et 38,6% sous 0,2 g/kg de poids corporel, contre 63,2% des participants à l'étude traités par placebo [p <0,001 et p = 0,007 respectivement]. Si les récidives sont considérées séparément, les taux de récidives de PIDC étaient de 19,0% pour la dose d'Hizentra de 0,4 g/kg de poids corporel et de 33,3% pour la dose d'Hizentra de 0,2 g/kg de poids corporel contre 56,1% pour le placebo (p <0,001 et p = 0,012 respectivement). Par conséquent, Hizentra a empêché des récidives pendant une période de traitement allant jusqu'à 24 semaines chez 81% et 67% respectivement des participants à l'étude dans les groupes sous 0,4 g/kg de poids corporel ou sous 0,2 g/kg de poids corporel. Dans le groupe sous placebo, aucune récidive n'est survenue chez 44% des participants à l'étude.
Le délai jusqu'à la récidive de la PIDC a été évalué et les probabilités de récidive de la PIDC correspondantes en fonction des estimations de Kaplan-Meier étaient les suivantes: placebo 58,8%; Hizentra à raison de 0,2 g/kg de poids corporel, 35,0% et Hizentra à raison de 0,4 g/kg de poids corporel, 22,4%.
Les risques relatifs (IC à 95%) pour la dose la plus faible et la plus forte comparée au placebo s'élevaient respectivement à 0,48 (0,27; 0,85) et 0,25 (0,12; 0,49).
La différence observée entre les groupes sous Hizentra à la dose de 0,2 g/kg de poids corporel et de 0,4 g/kg de poids corporel n'était pas cliniquement significative.
Les participants à l'étude sont restés stables en ce qui concerne les résultats d'efficacité (échelle INCAT, force de préhension moyenne et échelle sommaire du Medical Research Council) dans les deux groupes posologiques d'Hizentra comparés au groupe sous placebo, dont les résultats s'étaient dégradés. Les participants à l'étude du groupe sous Hizentra à forte dose sont restés stables sur l'échelle Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS).
Les paramètres électrophysiologiques sont restés stables chez les participants de l'étude dans les deux groupes de dose d'Hizentra.
82 patients de l'étude PIDC issus de l'essai PATH ont été inclus dans l'étude d'extension de phase III, multicentrique et en ouvert, d'une durée de 48 semaines. L'étude d'extension a examiné la sécurité et l'efficacité à long terme du traitement d'entretien par Hizentra avec deux posologies hebdomadaires différentes de 0,2 g/kg et 0,4 g/kg de poids corporel, respectivement. En raison de la conception de l'étude, le même patient pouvait recevoir les deux doses pendant l'étude; 72 patients ont reçu une dose de 0,4 g/kg de poids corporel et 73 patients ont reçu une dose de 0,2 g/kg de poids corporel. La durée moyenne du traitement était de 125,8 jours (intervalle: 1 à 330) dans le groupe de 0,2 g/kg de poids corporel et de 196,1 jours (intervalle: 1 à 330) dans le groupe de 0,4 g/kg de poids corporel.
Les patients qui ont terminé l'étude pivot PATH sans récidive avec une dose de 0,4 g/kg de poids corporel et qui ont initialement reçu cette dose dans l'étude d'extension ont eu un taux de récidive de 5,6% (1 patient sur 18).
Sur l'ensemble des patients ayant reçu la dose de 0,4 g/kg de poids corporel dans l'étude d'extension PATH, 9,7% (7 patients sur 72) ont présenté une récidive.
Les patients qui ont terminé l'étude PATH sans récidive à la dose de 0,2 g/kg de poids corporel et qui ont initialement reçu cette dose dans l'étude de prolongation avaient un taux de récidive de 50% (3 patients sur 6).
Sur l'ensemble des patients ayant reçu 0,2 g/kg de poids corporel dans l'étude de prolongation, 47,9% (35 patients sur 73) ont présenté une récidive. La réduction de la dose de 0,4 g/kg de poids corporel à 0,2 g/kg de poids corporel dans l'étude d'extension sans rechute a été possible chez 67,9% des patients (19 patients sur 28). Tous les patients ayant présenté une récidive se sont rétablis dans les 4 semaines suivant le traitement à la dose de 0,4 g/kg de poids corporel.
La force de préhension, le score cumulatif MRC et le centile R-ODS sont restés stables par rapport à la référence chez les patients qui n'ont pas présenté de récidive dans l'étude d'extension.
Population âgée
Globalement, au niveau de la sécurité et de l'efficacité, aucune différence entre les patients âgés de plus de 65 ans et les patients entre 18 et 65 ans n'a été notée. Dans les études cliniques chez des patients atteints de PIDC, 61 patients traités par Hizentra étaient âgés de plus de 65 ans.
Pédiatrie
À ce jour, le traitement par Hizentra des patients pédiatriques atteints de PIDC n'a pas été étudié dans des études cliniques.