Composition

Principes actifs
Rilpivirinum ut Rilpivirinum hydrochloridum.
Excipients
Lactosum monohydricum (correspond à 53.30 mg lactose), Carmellosum natricum conexum (correspond à 0.42 mg sodium, produit à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifié), povidonum K30, polysorbatum 20, cellulosum microcristallinum (silificiée), magnesii stearas, hypromellosum, triacetinum, titanii dioxidum (E171, macrogolum 3000.

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes
Edurant, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH-1 (virus de l'immunodéficience humaine de type 1) chez des patients adultes naïfs de traitement antirétroviral et ayant une charge virale ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1.
Patients pédiatriques (de 12 ans à 17 ans)
Edurant, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, ne doit être utilisé dans le traitement de l'infection par le VIH-1 (virus de l'immunodéficience humaine de type 1) chez des patients pédiatriques de 12 ans à 17 ans, naïfs de traitement antirétroviral et ayant une charge virale à l'inclusion ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1, que lorsque d'autres traitements alternatifs ne sont pas envisageables en raison de mutations associées à des résistances, d'allergies connues ou d'intolérances présumées (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance génotypique sont conçus pour guider l'utilisation d'Edurant chez les adultes et les patients pédiatriques de 12 ans à 17 ans (voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections par le VIH.
Posologie usuelle
Edurant doit toujours être administré en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.
Adultes, patients pédiatriques (de 12 ans à 17 ans)
La posologie recommandée d'Edurant chez les adultes est d'un comprimé pelliculé à 25 mg une fois par jour.
La posologie recommandée d'Edurant chez les patients pédiatriques dès 12 ans et ayant un poids corporel d'au moins 32 kg est d'un comprimé pelliculé à 25 mg une fois par jour.
Edurant doit être pris avec un repas (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Adaptation de la dose en cas d'administration concomitante de rifabutine
Chez les patients traités simultanément par la rifabutine, la dose d'Edurant doit être augmentée à 50 mg (deux comprimés à 25 mg) une fois par jour et doit être prise avec un repas. Lorsque l'administration simultanée de rifabutine est arrêtée, la dose d'Edurant doit être réduite à 25 mg une fois par jour et doit être prise avec un repas (voir rubrique «Interactions»).
Oubli d'une dose
Si le patient oublie une dose d'Edurant dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise, il doit prendre dès que possible Edurant avec un repas, puis poursuivre le schéma posologique normal. Si le patient constate l'oubli d'une dose d'Edurant plus de 12 heures après l'heure habituelle de la prise, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre le traitement selon le schéma posologique habituel.
Si le patient vomit dans les 4 heures suivant la prise d'Edurant, il doit prendre un autre comprimé d'Edurant avec un repas. Si le patient vomit plus de 4 heures après la prise d'Edurant, il n'a pas besoin de prendre un autre comprimé avant la prochaine dose prévue.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les informations concernant l'utilisation d'Edurant chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh classe A ou B) sont limitées. Aucune adaptation posologique d'Edurant n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Edurant doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Edurant n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, Edurant n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la function rénale
Edurant a été principalement étudié chez les patients ayant une fonction rénale normale. Aucune adaptation posologique d'Edurant n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance rénale terminale, Edurant doit être utilisé avec précaution. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance rénale terminale, l'association d'Edurant avec un inhibiteur puissant du CYP3A (par exemple, inhibiteur de la protéase du VIH boosté par le ritonavir) ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Le traitement par Edurant a entraîné une augmentation faible et précoce des taux sériques moyens de créatinine, qui sont restés stables au cours du temps. Cette augmentation n'a pas été considérée comme cliniquement significative (voir rubrique «Effets indésirables»).
Patients âgés
Les informations concernant l'utilisation d'Edurant chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées. Aucune adaptation posologique d'Edurant n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Edurant doit être utilisé avec précaution dans cette population.
Enfants (moins de 12 ans) et adolescents de moins de 32 kg
La sécurité et l'efficacité d'Edurant chez les enfants âgés de moins de 12 ans et les adolescents de moins de 32 kg n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Edurant doit être pris une fois par jour avec un repas (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Il est recommandé d'avaler en entier le comprimé pelliculé d'Edurant avec de l'eau, sans le mâcher ni l'écraser.

Contre-indications

Hypersensibilité à la rilpivirine ou à l'un des excipients.
Edurant ne doit pas être administré avec les médicaments suivants, car une diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine peut survenir par induction des enzymes du CYP3A ou augmentation du pH gastrique, ce qui peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique d'Edurant (voir rubrique «Interactions»):
·les anticonvulsivants carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne
·les antimycobactériens rifampicine, rifapentine
·les inhibiteurs de la pompe à protons tels qu'oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole
·le glucocorticoïde systémique dexaméthasone (dose supérieure à une dose unique)
·le millepertuis (Hypericum perforatum)

Mises en garde et précautions

Transmission du VIH
Les patients doivent être informés que le traitement antirétroviral actuel ne permet pas une guérison du VIH et qu'il n'est pas prouvé qu'il permette d'empêcher une transmission du VIH à d'autres personnes par le sang ou les contacts sexuels. C'est pourquoi les précautions adaptées pour éviter une transmission du VIH doivent être maintenues.
Enfants et adolescents (de 12 ans à 17 ans)
Dans l'étude clinique réalisée chez les enfants et les adolescents (de 12 ans à 17 ans), la proportion de patients ayant obtenu une réponse virologique (<50 copies/ml d'ARN du VIH-1, TLOVR) au cours de la semaine 48 était inférieure à celle obtenue dans des études comparables chez les adultes (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Cela devrait être pris en considération lors du choix d'un régime antirétroviral. Seuls les adolescents jugés susceptibles d'avoir une bonne observance du traitement antirétroviral doivent être traités par la rilpivirine, étant donné qu'une observance suboptimale peut entraîner le développement de résistances et restreindre les options thérapeutiques futures. Le développement de résistances a fréquemment été observé dans les études cliniques avec la rilpivirine.
Échec virologique et développement de résistances
Edurant n'a pas été évalué chez les patients présentant des antécédents d'échec virologique à un autre traitement antirétroviral. La liste des mutations associées à une résistance à la rilpivirine mentionnée sous «Propriétés/Effets» doit guider l'utilisation d'Edurant uniquement chez des patients naïfs de traitement.
Dans l'analyse compilée de l'efficacité des études de phase III chez les adultes sur une durée de 96 semaines, le risque d'échec virologique a été plus élevé chez les patients traités par Edurant ayant une charge virale à l'inclusion >100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 (18,2% sous Edurant versus 7,9% sous éfavirenz) que chez les patients ayant une charge virale à l'inclusion ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 (5,7% sous Edurant versus 3,6% sous éfavirenz). Le risque d'échec virologique observé chez les patients du bras Edurant a été plus élevé durant les 48 premières semaines de ces essais (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Les patients ayant une charge virale à l'inclusion >100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 chez lesquels un échec virologique est survenu, ont présenté un taux plus élevé de résistances à la classe des INNTI survenues au cours du traitement. Quelle que soit la charge virale à l'inclusion, les patients ayant présenté un échec virologique sous Edurant ont développé plus fréquemment une résistance associée aux INTI que les patients ayant présenté un échec virologique sous éfavirenz (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
L'analyse d'une étude ouverte de phase 2 réalisée à la semaine 48 chez des patients pédiatriques âgés de 12 ans à 17 ans a montré que l'échec virologique était plus fréquent chez les patients ayant une charge virale à l'inclusion >100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 que chez les patients ayant une charge virale à l'inclusion ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 (37,5% vs 17,9%). L'échec virologique avec des mutations associées à une résistance aux INTI était plus fréquent chez les patients ayant une charge virale à l'inclusion >100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 que chez les patients ayant une charge virale à l'inclusion ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 (50,0% vs 25,0%). La proportion de patients présentant un échec virologique et la survenue d'une résistance à la classe des INNTI était similaire entre les patients ayant une charge virale à l'inclusion >100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 et les patients ayant une charge virale à l'inclusion ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 (50,0% pour chaque catégorie).
Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, les résultats du test de résistance doivent guider l'utilisation d'Edurant (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Système cardiovasculaire
À des doses supra-thérapeutiques (75 et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un allongement de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (voir rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»). Edurant doit être utilisé avec prudence en association avec des médicaments connus pour présenter un risque de torsades de pointes ou chez les patients atteints de maladies s'accompagnant d'un risque de torsades de pointes.
Interactions avec d'autres médicaments
La prudence est recommandée lors de la prescription d'Edurant avec des médicaments susceptibles de diminuer la quantité de rilpivirine absorbée.
Les informations à ce sujet sont détaillées dans la rubrique «Interactions».
Réactions cutanées et d'hypersensibilité
Au cours de la surveillance post-commercialisation, des réactions cutanées et d'hypersensibilité sévères ont été rapportées lors du traitement par la rilpivirine, comme par exemple des cas de DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Certaines réactions cutanées ont été associées à des symptômes constitutionnels tels que la fièvre, d'autres à un dysfonctionnement des organes, y compris des valeurs hépatiques sériques élevées. Dans les études cliniques de phase 3, des exanthèmes de grade 2 au moins liés au traitement ont été rapportés chez 3% des sujets recevant Edurant. Des exanthèmes de grade 4 n'ont pas été décrits. Dans l'ensemble, la plupart des exanthèmes étaient de grade 1 ou 2 et sont survenus dans les quatre à six premières semaines de traitement. Edurant doit être arrêté immédiatement si des signes ou des symptômes de réactions cutanées ou d'hypersensibilité sévères se manifestent, notamment des exanthèmes sévères ou des exanthèmes accompagnés de fièvre, de vésicules, d'atteinte des muqueuses, de conjonctivite, d'œdème facial, d'angio-œdème, d'hépatite ou d'éosinophilie. L'état clinique et les valeurs de laboratoire doivent être surveillés et un traitement approprié doit être initié.
Syndrome de restauration immunitaire
Des cas de syndrome de restauration immunitaire ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral combiné, dont Edurant. Lorsque pendant la phase initiale du traitement, le système immunitaire du patient répond au traitement antirétroviral combiné, une réaction de type inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (p.ex. complexe Mycobacterium avium, cytomégalovirus, pneumonie et tuberculose à Pneumocystis-jiroveci) peut survenir et nécessiter des investigations et un traitement supplémentaires. Des cas de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow et hépatite auto-immune) survenues dans le cadre d'un syndrome de restauration immunitaire ont également été rapportés; néanmoins, le moment de leur survenue est très variable et ces événements peuvent apparaître de nombreux mois après le début du traitement (voir rubrique «Effets indésirables»).
Excipients
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Lactose
Les comprimés pelliculés contiennnent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Médicaments modifiant l'absorption de la rilpivirine
La rilpivirine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP)3A. Par conséquent, les médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A peuvent affecter la clairance de la rilpivirine (voir rubrique «Pharmacocinétique»). L'administration simultanée d'Edurant et de médicaments inducteurs du CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine et donc réduire éventuellement l'effet thérapeutique d'Edurant. L'administration simultanée d'Edurant et de médicaments inhibiteurs du CYP3A peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine.
L'administration simultanée d'Edurant et de médicaments augmentant le pH gastrique peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine et donc réduire éventuellement l'effet thérapeutique d'Edurant.
Médicaments dont l'effet est modifié par l'utilisation de la rilpivirine
Il est peu probable qu'Edurant administré à une dose de 25 mg par jour ait des effets cliniquement significatifs sur l'exposition aux médicaments métabolisés par les enzymes du CYP.
Les interactions connues et théoriques avec des médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux sélectionnés figurent dans les tableaux 1 et 2.
Tableau d'interactions
Les interactions entre la rilpivirine et des médicaments administrés simultanément sont présentées dans le tableau 1 (une augmentation est indiquée par le symbole «↑», une diminution par «↓», une absence de changement par «↔», «n.a.» signifie non applicable, «q.d.» une fois par jour et «b.i.d.» deux fois par jour).
Tableau 1: Interactions médicamenteuses – Administration simultanée de rilpivirine et d'autres médicaments antirétroviraux et antiviraux

* L'interaction entre Edurant et ce médicament a été évaluée dans le cadre d'une étude clinique.
† Non étudié; l'évaluation repose sur une extrapolation et doit être interprétée avec prudence.
# Cette étude d'interactions a été réalisée avec une dose supérieure à celle recommandée pour Edurant (150 mg par jour), afin de mesurer l'effet maximal sur le médicament administré simultanément. La dose recommandée d'Edurant se rapporte à une posologie de 25 mg par jour.
Tableau 2: Interactions médicamenteuses – Administration simultanée de rilpivirine et de médicaments non antirétroviraux

* L'interaction entre Edurant et le médicament a été évaluée au cours d'une étude clinique.
† Non étudié; l'évaluation repose sur une extrapolation et doit être interprétée avec prudence.
#, § Cette étude d'interactions a été réalisée avec une dose supérieure à celle recommandée pour Edurant (# 150 mg par jour; § 75 mg par jour) afin de mesurer l'effet maximal sur le médicament administré simultanément. La dose recommandée d'Edurant est de 25 mg par jour.
& Cette étude d'interactions a été réalisée avec une dose supérieure à celle recommandée pour Edurant.
¶ Cette étude d'interactions a été réalisée avec une dose unique d'Edurant; dans toutes les autres études, Edurant a été dosé à l'état d'équilibre.
Médicaments allongeant l'intervalle QT
Les informations disponibles sur le risque d'interactions pharmacodynamiques entre la rilpivirine et les médicaments qui entraînent un allongement de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme sont limitées. Dans une étude menée chez des sujets sains, des doses supra-thérapeutiques de rilpivirine (75 mg q.d. et 300 mg q.d.) ont entraîné un allongement de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (voir rubrique «Propriétés/Effets»). La prudence est recommandée lors de l'association d'Edurant avec un médicament connu pour favoriser des torsades de pointes.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Aucune étude clinique ou pharmacocinétique bien contrôlée sur l'utilisation d'Edurant chez la femme enceinte n'étant disponible, il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser des contraceptifs appropriés lors de la prise d'Edurant.
Contraception chez l'homme et la femme
Selon une étude ayant évalué les effets d'Edurant sur des contraceptifs oraux administrés simultanément, il est peu probable qu'Edurant diminue l'efficacité des contraceptifs oraux. Edurant et les contraceptifs à base d'œstrogènes et/ou de progestérone peuvent être utilisés simultanément sans ajustement posologique (voir rubrique «Interactions»).
Grossesse
Il n'existe pas d'études cliniques ou pharmacocinétiques bien contrôlées sur l'utilisation d'Edurant chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont pas révélé de toxicité embryonnaire ou fœtale importante ni d'effets sur la fonction de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Aucune tératogénicité n'a été constatée lors de l'utilisation de la rilpivirine chez le rat et le lapin. L'exposition au NOAEL (No Observed Adverse Effects Levels) embryo-fœtal chez le rat et le lapin a été respectivement 15 et 70 fois supérieure à celle observée chez l'être humain à la dose recommandée de 25 mg par jour (voir rubrique «Données précliniques»).
Edurant ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice éventuel l'emporte sur le risque potentiel.
On dispose de données limitées chez 19 femmes enceintes ayant utilisé la rilpivirine (25 mg une fois par jour) en association avec d'autres principes actifs antirétroviraux, au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse ainsi que durant le post-partum. Les données pharmacocinétiques disponibles chez 15 femmes ont montré une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Au cours de la grossesse, 10 des 12 femmes ayant achevé l'étude présentaient une suppression de la charge virale à la fin de l'étude; chez les 2 autres femmes, une augmentation de la charge virale n'a été constatée que durant le post-partum et chez l'une d'entre elles, des doutes subsistent quant à l'adhésion thérapeutique. Le faible nombre de cas n'autorise aucune conclusion concernant l'efficacité. Deux études cliniques publiées (IMPAACT P1026, PANNA), menées chez au total 48 femmes enceintes (dont 46 avec des données pharmacocinétiques), ont montré des résultats similaires concernant la pharmacocinétique et l'efficacité.
Compte tenu
·de la faible exposition à la rilpivirine au cours de la grossesse (voir rubrique «Pharmacocinétique») et
·du manque d'expérience avec des doses élevées d'Edurant chez la femme enceinte, ainsi que
·de l'expérience très limitée en termes d'utilisation d'Edurant au cours de la grossesse en général (voir ci-dessus),
le passage à un autre traitement anti-VIH doit être envisagé chez les patientes débutant une grossesse pendant le traitement par Edurant.
Allaitement
On ignore si la rilpivirine passe dans le lait maternel chez l'être humain. En raison du risque de transmission du VIH et des éventuels effets indésirables chez le nourrisson allaité, les mères recevant Edurant doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant les effets de la rilpivirine sur la fertilité chez l'être humain. Une étude réalisée chez le rat n'a révélé aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité lors de l'administration d'une dose de rilpivirine allant jusqu'à 400 mg/kg/jour, dose à laquelle une toxicité maternelle a été constatée (voir rubrique «Données précliniques»). Cette dose est associée à une exposition environ 40 fois supérieure à l'exposition observée chez l'être humain à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Edurant n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Effets indésirables dans les études cliniques chez les patients adultes
L'évaluation de la sécurité d'emploi est basée sur les données compilées à 96 semaines de 1368 patients ayant participé aux études contrôlées de phase III, TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE), menées chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux, dont 686 ont reçu Edurant (25 mg une fois par jour) (voir rubrique «Propriétés/Effets»). La durée médiane d'exposition était respectivement de 104,3 semaines pour le groupe de patients ayant reçu Edurant et de 104,1 semaines pour le groupe de patients ayant reçu l'éfavirenz. La majorité des effets indésirables sont survenus durant les 48 premières semaines de traitement.
Résumé du profil de sécurité
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés chez les patients adultes traités par Edurant sont récapitulés dans le tableau 3. Les anomalies biologiques particulières (grade 3 ou grade 4) liées au traitement et considérées comme des effets indésirables, sont incluses dans la note en bas du tableau 3. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) du MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10) et occasionnel (≥1/1000 et <1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.
Tableau 3: Effets indésirables rapportés chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux et traités par Edurant (données compilées de l'analyse à 96 semaines des études de phase III ECHO et THRIVE) N=686

TO = traitement optimisé
N = nombre de patients
* Au cours de l'analyse à 96 semaines des essais contrôlés de phase III ECHO et THRIVE, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥2%) d'intensité modérée ou plus étaient: dépression (4,1%), céphalées (3,5%), insomnie (3,5%), éruption cutanée (2,3%) et douleurs abdominales (2,0%).
# D'après les données compilées à 96 semaines des études ECHO et THRIVE, des anomalies biologiques sélectionnées (grade 3 ou grade 4) liées au traitement, considérées comme des EI et rapportées chez les patients traités par Edurant ont été les suivantes: augmentation de l'amylase pancréatique (3,8%), augmentation des ASAT (2,3%), augmentation des ALAT (1,6%), augmentation du LDL-cholestérol (à jeun, 1,5%), diminution de la numération des globules blancs (1,2%), augmentation de la lipase (0,9%), augmentation de la bilirubine (0,7%), augmentation des triglycérides (à jeun, 0,6%), diminution de l'hémoglobine (0,1%), diminution de la numération plaquettaire (0,1%) et augmentation du cholestérol total (à jeun, 0,1%).
Aucun effet indésirable nouveau n'a été identifié chez les patients adultes ayant participé aux études de phase III ECHO et THRIVE entre les semaines 48 et 96, ni chez ceux ayant participé à l'étude de phase IIb TMC278-C204 après 240 semaines.
Anomalies biologiques
L'analyse à 96 semaines des études de phase III ECHO et THRIVE a montré que, dans le bras de traitement par Edurant, la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales du cholestérol total (à jeun) a été de 5 mg/dl, celle du HDLcholestérol (à jeun) de 4 mg/dl, celle du LDLcholestérol (à jeun) de 1 mg/dl et celle des triglycérides (à jeun) de -7 mg/dl.
Dans les études compilées de phase III ECHO et THRIVE, le taux de créatinine sérique a augmenté de façon minime au cours des 96 semaines de traitement par Edurant. Cette augmentation est survenue en majorité durant les quatre premières semaines de traitement, avec, au total, une variation moyenne de 0,1 mg/dl (valeurs extrêmes: -0,3 mg/dl à 0,6 mg/dl). Chez les sujets ayant débuté les études avec une insuffisance rénale légère ou modérée, l'augmentation de la créatinine sérique observée était similaire à celle observée chez les sujets avec une fonction rénale normale. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, car elles ne reflètent pas un changement du taux de filtration glomérulaire et car aucun sujet n'a interrompu son traitement en raison d'augmentations de la créatinine sérique. Les augmentations de la créatinine étaient comparables quels que soient les IN(t)TI du traitement optimisé.
À la semaine 96, les études compilées de phase III ECHO et THRIVE ont montré une variation globale moyenne du taux de cortisol basal par rapport à sa valeur initiale sous la forme d'une diminution de 19,1 nmol/l (-30,85; -7,37) dans le bras Edurant et de 0,6 nmol/l (-13,29; 12,17) dans le bras éfavirenz.
À la semaine 96, la variation moyenne des taux de cortisol stimulé par l'ACTH par rapport aux taux initiaux, était plus faible dans le groupe Edurant (+18,4 ± 8,36 nmol/l) que dans le groupe éfavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Les valeurs moyennes des taux de cortisol basal et de cortisol stimulé par l'ACTH à la semaine 96 étaient dans les limites de la normale. Ces variations des paramètres de tolérance surrénaliens n'étaient pas cliniquement significatives. Il n'y eu aucun signe ou symptôme clinique suggérant un dysfonctionnement surrénalien ou gonadique chez les adultes.
Dans l'étude TMC278-C213, le changement total moyen du cortisol basal à la semaine 48 a montré une augmentation de 1,59 (0,24; 2,93) nmol/ml. Six patients sur 30 (20%) ayant un test de stimulation à l'ACTH normal au début de l'étude ont développé au cours de l'étude un test de stimulation à l'ACTH anormal (pic de cortisol <500 nmol/ml). Trois de ces patients ont eu un test de stimulation à l'ACTH anormal à la semaine 48. Dans l'ensemble, aucun événement indésirable grave, aucun décès ou arrêt du traitement, qui pourrait clairement être attribué à une insuffisance surrénalienne, n'a été observé. La signification clinique des tests de stimulation à l'ACTH anormaux n'est pas connue.
Réactions médicamenteuses indésirables d'une étude clinique chez des patients pédiatriques (de 12 ans à 17 ans)
L'évaluation de la sécurité est basée sur l'analyse menée à la semaine 48 de l'étude de phase II, ouverte, à un seul bras TMC278-C213 réalisée chez 36 patients âgés de 12 à 17 ans, pesant au moins 32 kg, infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, qui ont reçu Edurant (une fois par jour, 25 mg) en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir «Propriétés/Effets, Efficacité cliniques»). La durée médiane d'exposition des patients était de 63,5 semaines. Aucun des patients n'a cessé le traitement en raison de réactions médicamenteuses indésirables. Aucune nouvelle réaction médicamenteuse indésirable n'a été identifiée par rapport à celles survenues chez les adultes.
La plupart des réactions médicamenteuses indésirables étaient de grade 1 ou 2.
Les réactions médicamenteuses indésirables les plus fréquentes (tous grades confondus, au moins 10%) étaient les céphalées (19,4%), la dépression (19,4%), la somnolence (13,9%) et la nausée (11,1%). Aucun résultat d'analyse anormal de grade 3-4 concernant les ASAT/ALAT et aucune réaction médicamenteuse indésirable de grade 3-4 concernant des transaminases élevées n'ont été rapportés.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (syndrome de restauration immunitaire) peut apparaître au moment de l'instauration du cART. Des cas de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow et hépatite auto-immune) survenues dans le cadre d'un syndrome de restauration immunitaire ont été rapportés; néanmoins, le moment de leur survenue est très variable et ces événements peuvent apparaître de nombreux mois après le début du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Enfants (de moins de 12 ans) et adolescents de moins de 32 kg
La sécurité et l'efficacité d'Edurant chez les enfants âgés de moins de 12 ans et les adolescents de moins de 32 kg n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Population particulières
Patients coinfectés par les virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Chez les patients coinfectés par le virus de l'hépatite B ou C ayant reçu Edurant, l'incidence de l'augmentation des enzymes hépatiques a été supérieure à celle observée chez les patients non coinfectés ayant reçu Edurant. La même observation a été faite chez les patients du groupe éfavirenz. L'exposition pharmacocinétique à la rilpivirine chez les patients coinfectés a été comparable à celle observée chez les patients non coinfectés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage d'Edurant. L'expérience d'un surdosage d'Edurant est limitée chez l'être humain. Le traitement d'un surdosage d'Edurant comporte généralement des mesures de soutien, avec surveillance des signes vitaux et de l'ECG (intervalle QT), ainsi qu'observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon activé peut être utilisée pour favoriser l'élimination du principe actif non absorbé. Il est recommandé de s'adresser à un centre de toxicologie afin d'obtenir les recommandations les plus récentes pour le traitement d'un surdosage. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le principe actif soit éliminé de manière significative par dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AG05
Groupe pharmacothérapeutique:
Antiviral à usage systémique, INNTI (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse).
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
La rilpivirine est un INNTI de type diarylpyrimidine du VIH-1. L'activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n'inhibe pas les ADNpolymérases cellulaires humaines α, β et γ.
Activité antivirale in vitro
La rilpivirine s'est avérée efficace contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans des lignées de lymphocytes T lors d'une infection aiguë, avec une valeur médiane de la CE50 pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Bien que la rilpivirine ait démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CE50 comprises entre 2510 et 10'830 nM (920 à 3970 ng/ml), le traitement de l'infection par le VIH-2 par Edurant n'est pas recommandé étant donné l'absence de données cliniques.
La rilpivirine a également montré une activité antivirale in vitro contre un nombre important d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (soustypes A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/ml) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng/ml).
Résistance
En culture cellulaire
Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir des virus VIH-1 de type sauvage de différentes origines et de différents sous-types, et à partir des virus VIH-1 résistants aux INNTI. Les mutations associées à une résistance qui se sont développées, et qui ont été les plus fréquemment observées, sont les suivantes: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.
La résistance à la rilpivirine a été déterminée comme une modification (fold change) de la CE50 au-dessus du seuil biologique (BCO) du test.
Chez les patients adultes naïfs de traitement
Dans l'analyse de la résistance, une définition plus large de l'échec virologique a été utilisée, par rapport à celle de l'analyse primaire de l'efficacité. Dans l'analyse compilée de la résistance à 48 semaines, issue des études de phase III, des données de résistance à l'inclusion et au moment de l'échec étaient disponibles pour 62 (sur un total de 72) cas d'échec virologique du groupe Edurant. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance (MAR) aux INNTI qui se sont développées dans au moins 2 cas d'échec virologique à la rilpivirine ont été les suivantes: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Dans ces études, la présence de substitutions V90I et V189I à l'inclusion n'a pas affecté la réponse. La substitution E138K est survenue le plus fréquemment lors du traitement par la rilpivirine et était généralement associée à la substitution M184I. Dans l'analyse à 48 semaines, 31 des 62 échecs virologiques à la rilpivirine présentaient parallèlement des MAR aux INNTI et aux INTI; 17 de ces 31 échecs avaient l'association E138K et M184I. Les mutations les plus fréquentes ont été les mêmes dans les analyses à la semaine 48 et à la semaine 96.
Davantage de patients en échec virologique sous Edurant que de patients en échec virologique sous éfavirenz ont développé une résistance associée à la lamivudine/emtricitabine.
Dans l'analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les taux d'échec virologique observés pendant les 48 dernières semaines ont été plus faibles que pendant les 48 premières semaines. Entre l'analyse à la semaine 48 et l'analyse à la semaine 96, respectivement 24 (3,5%) et 14 (2,1%) cas d'échecs virologiques supplémentaires ont été constatés dans les bras Edurant et éfavirenz. Parmi ces échecs virologiques, respectivement 9 sur 24 et 4 sur 14 sont survenus chez des patients ayant une charge virale à l'inclusion <100'000 copies/ml.
En prenant en compte l'ensemble des données in vitro et in vivo disponibles chez les sujets naïfs de traitement, il est possible que les mutations associées à une résistance suivantes, lorsqu'elles sont présentes à l'inclusion, diminuent l'activité de la rilpivirine: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, , E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I et M230L. Ces mutations associées à une résistance à la rilpivirine doivent guider l'utilisation d'Edurant uniquement dans la population naïve de traitement. Ces mutations associées à une résistance à la rilpivirine proviennent de données in vivo se rapportant uniquement à des sujets naïfs de traitement et ne peuvent, par conséquent, pas être utilisées pour prédire l'activité de la rilpivirine chez les patients ayant présenté un échec virologique à un traitement antirétroviral.
Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, les résultats des tests de résistance doivent guider l'utilisation d'Edurant.
Résistance croisée
Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI
Dans un groupe de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une mutation de résistance au niveau de la transcriptase inverse, à des positions associées à une résistance aux INNTI, y compris les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a démontré une activité antivirale contre 64 (96%) de ces souches. Les seules mutations de résistance associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine ont été les suivantes: K101P, Y181I et Y181V. Seule la substitution K103N n'a pas été responsable d'une diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à la mutation L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine.
Isolats cliniques recombinants
62% des 4786 isolats cliniques de VIH-1 recombinants résistants à l'éfavirenz et/ou à la névirapine sont restés sensibles à la rilpivirine (FC ≤ seuil biologique).
Patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement
Dans l'analyse compilée de la résistance à la semaine 96 des études de phase III (ECHO et THRIVE), 42 des 86 patients avec un échec virologique à Edurant ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique). Chez ces patients, les résistances phénotypiques croisées à d'autres INNTI observées ont été les suivantes: étravirine 30/42, éfavirenz 16/42 et névirapine 16/42. Chez les patients avec une charge virale à l'inclusion ≤100'000 copies/ml, 9 des 27 patients avec un échec virologique à Edurant ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique), avec les fréquences de résistance phénotypique croisée suivantes: étravirine 4/9, éfavirenz 3/9 et névirapine 1/9.
Effets sur l'électrocardiogramme
L'effet d'Edurant à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l'intervalle QTcF a été évalué au cours d'une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, et comportant 13 mesures effectuées pendant 24 heures à l'état d'équilibre. Edurant à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.
Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour d'Edurant ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales ajustées en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF par rapport au placebo, après ajustement des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L'administration à l'état d'équilibre d'Edurant à la dose de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour a entraîné respectivement une Cmax moyenne environ 2,6 fois et 6,7 fois plus élevée que la Cmax moyenne observée à l'état d'équilibre avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour d'Edurant.
Efficacité clinique
Patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement
La preuve de l'efficacité d'Edurant est basée sur les données à 96 semaines des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par traitement actif, de phase III TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE). Les protocoles des études étaient identiques, à l'exception du traitement optimisé (TO). Dans l'analyse d'efficacité à 96 semaines, le taux de réponse virologique [charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1<50 copies/ml)] a été évalué chez des patients ayant reçu Edurant à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d'un TO, et chez des patients ayant reçu de l'éfavirenz 600 mg une fois par jour en complément d'un TO. L'efficacité d'Edurant observée dans les deux études était similaire, ce qui a permis de démontrer sa noninfériorité par rapport à l'éfavirenz.
Les patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux ont été inclus lorsqu'ils présentaient un taux plasmatique d'ARN du VIH-1≥5000 copies/ml et qu'ils étaient sensibles aux IN(t)TI et sans mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI. Dans l'étude ECHO, le TO était limité aux IN(t)TI fumarate de ténofovir disoproxil plus l'emtricitabine. Dans l'étude THRIVE, le TO comportait deux IN(t)TI sélectionnés par les investigateurs: le fumarate de ténofovir disoproxil plus l'emtricitabine ou la zidovudine plus la lamivudine ou l'abacavir plus la lamivudine. Dans l'étude ECHO, la randomisation a été stratifiée selon la charge virale à l'inclusion. Dans l'étude THRIVE, la randomisation a été stratifiée selon la charge virale à l'inclusion et les IN(t)TI du TO.
Cette analyse a inclus 690 patients de l'étude ECHO et 678 patients de l'étude THRIVE ayant achevé les 96 semaines de traitement ou ayant arrêté le traitement prématurément.
Dans l'analyse compilée des études ECHO et THRIVE, les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre le groupe Edurant et le groupe éfavirenz. Le tableau 4 présente certaines caractéristiques démographiques et caractéristiques de la maladie à l'inclusion des patients des groupes Edurant et éfavirenz.
Tableau 4: Caractéristiques de la maladie à l'inclusion des patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral, des études ECHO et THRIVE (analyse compilée)

TO = traitement optimisé
Le tableau 5 présente les résultats de l'analyse d'efficacité à 48 et 96 semaines issus des données compilées des études ECHO et THRIVE chez les patients traités par Edurant et chez les patients traités par l'éfavirenz. Le taux de réponse (charge virale indétectable confirmée <50 copies/ml d'ARN du VIH-1) à la semaine 96 était comparable entre le bras Edurant et le bras éfavirenz. L'incidence des échecs virologiques était plus élevée dans le bras Edurant que dans le bras éfavirenz à la semaine 96; cependant, la majorité des échecs virologiques sont survenus dans les 48 premières semaines de traitement. Les arrêts de traitement liés aux effets indésirables ont été plus nombreux dans le bras éfavirenz que dans le bras Edurant à la semaine 96. La majorité de ces arrêts de traitement sont survenus dans les 48 premières semaines de traitement.
Tableau 5: Réponse virologique dans les études ECHO et THRIVE chez les adultes(données compilées des analyses à la semaine 48 (principale) et à la semaine 96; ITT-TLOVR*)

N = Nombre de patients par groupe de traitement. ND = non déterminé
* Intention de traiter, délai de perte de la réponse virologique.
± Basé sur une approximation normale.
§ Sujets ayant atteint une réponse virologique (deux charges virales consécutives <50 copies/ml) et l'ayant maintenue jusqu'à la semaine 48/96.
# Différence prédite des taux de réponse (IC à 95%) pour l'analyse à 48 semaines: 1,6% (-2,2%; 5,3%) et pour l'analyse à 96 semaines: -0,4% (-4,6%; 3,8%); valeurs de p <0,0001 (noninfériorité à une marge de 12%) pour les 2 analyses avec un modèle de régression logistique, comprenant les facteurs de stratification et le type d'étude.
† L'échec virologique dans l'analyse d'efficacité compilée comprend les patients avec rebond (charge virale confirmée ≥50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n'ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée <50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d'efficacité).
¶ Par exemple, perte de suivi, défaut d'observance, retrait du consentement.
Dans l'analyse compilée des études ECHO et THRIVE à 96 semaines, la variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux de CD4+ a été de +228 × 106 cellules/l dans le groupe Edurant et de +219 × 106 cellules/l dans le groupe éfavirenz [différence estimée entre les traitements (IC à 95%): 11,3(-6,8; 29,4)].
L'analyse compilée de la résistance à 96 semaines présente les résultats des tests de résistance chez les patients en échec virologique selon la définition du protocole et les génotypes associés (à l'inclusion et au moment de l'échec) dans le tableau 6.
Tableau 6: Résultats des tests de résistance en fonction du traitement INTI optimisé utilisé(données compilées des études ECHO et THRIVE de l'analyse de la résistance à 96 semaines)

* Le nombre de patients en échec virologique et avec les génotypes associés à l'inclusion et au moment de l'échec était de 71, 11, et 4 pour Edurant et 30, 10 et 2 pour l'éfavirenz, associés respectivement à: ténofovir/emtricitabine, zidovudine/lamivudine et abacavir/lamivudine.
# Une résistance était définie comme l'émergence d'une mutation associée à une résistance lors d'un échec.
Chez ces patients en échec d'Edurant et qui ont développé une résistance à Edurant, une résistance croisée à d'autres INNTI (étravirine, éfavirenz, névirapine) a généralement été observée.
L'étude TMC278-C204 était une étude randomisée, contrôlée par traitement actif, de phase IIb, menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral et composée de 2 parties: une partie initiale de recherche de dose en aveugle partiel (doses d'Edurant en aveugle) pendant 96 semaines, suivie d'une partie en ouvert à long terme. Dans la partie de l'étude en ouvert, les patients initialement randomisés pour recevoir l'un des trois schémas posologiques d'Edurant ont tous été traités par Edurant à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d'un TO, une fois que la dose pour les études de phase III a été sélectionnée. Les patients du bras contrôle ont reçu une dose de 600 mg d'éfavirenz une fois par jour en complément d'un TO au cours des deux parties de l'étude. Le TO comportait 2 IN(t)TI sélectionnés par l'investigateur: zidovudine plus lamivudine ou fumarate de ténofovir disoproxil plus emtricitabine.
L'étude TMC278-C204 a inclus 368 patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement présentant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique ≥5000 copies/ml, ayant précédemment reçu ≤2 semaines de traitement par un IN(t)TI ou un inhibiteur de protéase, n'ayant jamais reçu un INNTI auparavant, présentant une sensibilité aux IN(t)TI et ne présentant pas de mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI.
À 96 semaines, la proportion de patients avec un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml traités par Edurant à la dose de 25 mg (N=93) par rapport aux patients traités par l'éfavirenz (N=89) a été respectivement de 76% et de 71%. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion a été de 146 × 106 cellules/l chez les patients traités par Edurant à la dose de 25 mg, et de 160 × 106 cellules/l chez les patients traités par l'éfavirenz.
Parmi les patients répondeurs à la semaine 96, 74% des patients ayant reçu Edurant ont conservé une charge virale indétectable (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) à la semaine 240 comparativement à 81% des patients ayant reçu éfavirenz. Aucun problème lié à la sécurité d'emploi n'a été identifié lors des analyses effectuées à 240 semaines.
Patients pédiatriques (de 12 ans à 17 ans) infectés par le VIH-1, naïfs de traitement
La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité de 25 mg d'Edurant pris une fois par jour, en association avec un TO (traitement optimisé) sélectionné par l'investigateur contenant deux INTI, ont été évaluées dans l'étude de phase II TMC278-C213, ouverte, à un seul bras, chez des enfants et adolescents âgés de 12 ans à 17 ans et pesant au moins 32 kg, infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral. Cette analyse portait sur 36 patients qui avaient reçu le traitement pendant au moins 48 semaines ou qui avaient arrêté le traitement plus tôt.
Les 36 patients avaient un âge médian de 14,5 ans (intervalle: 12 à 17 ans). Parmi ceux-ci, 55,6% étaient de sexe féminin, 88,9% étaient noirs et 11,1% étaient asiatiques. Le taux médian initial d'ARN du VIH-1 dans le plasma était de 4,8 log10 copies/ml et le taux médian initial de cellules CD4 positives était de 414× 106 cellules/l (intervalle: 25 à 983× 106 cellules/l).
La proportion de patients avec une charge virale d'ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (TLOVR) était de 72,2% (26/36). La proportion de répondeurs était supérieure chez les patients ayant une charge virale initiale ≤100'000 copies/ml (78,6%, 22/28) en comparaison avec ceux ayant une charge virale initiale >100'000 copies/ml (50,0%, 4/8). La proportion d'échecs virologiques était de 22,2% (8/36). La proportion d'échecs virologiques était inférieure chez les patients avec une charge virale initiale ≤100'000 copies/ml (17,9%, 5/28) en comparaison à ceux ayant une charge virale initiale >100'000 copies/ml (37,5%, 3/8). Un patient a arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable et un patient a arrêté le traitement pour des raisons autres qu'un événement indésirable ou un échec virologique. À la semaine 48, l'augmentation moyenne du taux de cellules T CD4 positives par rapport à la valeur initiale était de 201,2× 106 cellules/l.
Un échec virologique avec des mutations associées à une résistance aux INTI est plus fréquemment survenu chez les patients dont la charge virale initiale était >100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 que chez les patients ayant une charge virale initiale ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 (50,0% vs 25,0%). La proportion de patients pédiatriques (âgés de 12 ans à 17 ans) présentant un échec virologique et la survenue d'une résistance à la classe des INNTI était comparable chez les patients avec une charge virale initiale de >100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 et chez les patients avec une charge virale initiale ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 (50,0%, à chaque fois).
La proportion d'adolescents avec une charge virale initiale ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 qui ont obtenu une réponse virologique à la semaine 48 (<50 copies/ml d'ARN du VIH-1, TLOVR) était inférieure à celle observée chez les adultes (groupe RPV) avec une charge virale initiale de la même catégorie (22/28 [78,6%] patients {IC: 63,4;93,8} par rapport à 332/368 [90,2%] patients {IC: 87,2;93,3}).
La proportion des patients présentant un échec virologique et le développement d'une résistance était comparable entre les adolescents et les adultes dans l'analyse de la semaine 48. Parmi les patients présentant un échec virologique et une charge virale initiale ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1, 3/8 (37,5%) des adolescents et 6/16 (37,5%) des adultes avaient, la dernière fois où des données génotypiques étaient disponibles, développé de nouvelles RAM (mutations associées à une résistance) associées à la rilpivirine. De plus, de nouvelles RAM associées aux INNTI ont été retrouvées chez 4/8 (50,0%) adolescents et 6/16 (37,5%) adultes ainsi qu'une nouvelle RAM associée à l'INTI chez 2/8 (25,0%) adolescents et 7/16 (43,8%) adultes.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine ont été évaluées chez des adultes sains et chez des patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral. L'exposition à la rilpivirine a généralement été plus faible chez les patients infectés par le VIH-1 dès 12 ans que chez les sujets sains.
Absorption
Après administration orale, la concentration plasmatique maximale de rilpivirine est généralement atteinte en 4 à 5 heures. La biodisponibilité absolue d'Edurant n'est pas connue.
Effets des aliments sur l'absorption
La disponibilité de la rilpivirine était inférieure d'environ 40% lorsqu'Edurant a été administré à jeun par rapport à une prise au cours d'un repas ayant une teneur calorique normale (533 kcal) ou d'un repas riche en calories et riche en graisses (928 kcal).
Lorsque Edurant a été administré uniquement avec une boisson nutritionnelle riche en protéines, l'exposition a été inférieure de 50% à celle observée avec une prise au cours d'un repas.
Distribution
La liaison de la rilpivirine aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, est in vitro d'environ 99,7%. La distribution de la rilpivirine dans les compartiments autres que le plasma (p.ex. liquide céphalo-rachidien, sécrétions génitales) n'a pas été évaluée chez l'homme.
Métabolisme
Les expériences in vitro indiquent que la rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif médié par le système du cytochrome P450 (CYP) 3A.
Élimination
La demi-vie d'élimination terminale de la rilpivirine est d'environ 45 heures. Après administration d'une dose unique de 14C-rilpivirine, 85% en moyenne de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces, et 6,1% dans l'urine. Dans les fèces, la proportion de rilpivirine sous forme inchangée a représenté en moyenne 25% de la dose administrée. Seules des traces de rilpivirine sous forme inchangée (<1% de la dose) ont été détectées dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La rilpivirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude ayant comparé 8 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à 8 patients contrôles, et 8 patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) à 8 patients contrôles, l'exposition à des doses multiples de rilpivirine a été supérieure de 47% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, et supérieure de 5% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Edurant n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Co-infection par les virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'a eu aucun effet significatif sur l'exposition à la rilpivirine.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de la rilpivirine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. L'influence d'une insuffisance rénale sur l'élimination de la rilpivirine devrait donc être minimale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Edurant ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale, car les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées à la suite de l'altération de l'absorption, de la distribution et/ou du métabolisme provoquée par le dysfonctionnement rénal. La rilpivirine étant principalement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le médicament soit éliminé de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Grossesse et post-partum
L'exposition à la rilpivirine totale après la prise de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral a été plus faible au cours de la grossesse (similaire pour les 2e et 3e trimestres de la grossesse) que durant le post-partum (voir Tableau 7).
Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, l'AUC24h et la Cmin de la rilpivirine totale étaient inférieures de respectivement 21%, 29% et 35% à celles observées durant le post-partum; au cours du 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, l'AUC24h et la Cmin de la rilpivirine totale étaient inférieures de respectivement 20%, 31% et 42% à celles observées durant le post-partum.
Tableau 7: Résultats pharmacocinétiques pour la rilpivirine totale après administration de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral au cours du 2e trimestre de la grossesse, du 3e trimestre de la grossesse et durant le post-partum

Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population effectuée chez des patients infectés par le VIH a montré que la pharmacocinétique de la rilpivirine ne varie pas dans les tranches d'âge étudiées (de 18 à 78 ans). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Enfants et adolescents (12 à 17 ans)
La pharmacocinétique de la rilpivirine chez des patients pédiatriques âgés de 12 ans à moins de 18 ans infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral, traités par 25 mg d'Edurant une fois par jour était comparable à celle des adultes infectés par le VIH-1 et traités par 25 mg d'Edurant une fois par jour.
À l'instar des adultes, aucune influence du poids corporel (33 à 93 kg) sur la pharmacocinétique de la rilpivirine n'a été observée chez les patients pédiatriques de l'étude TMC278-C213.
Enfants (moins de 12 ans) et adolescents de moins de 32 kg
Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans ou de moins de 32 kg de poids corporel (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Groupes de patients particulières
Sexe
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la rilpivirine n'a été observée entre les hommes et les femmes.
Appartenance ethnique
L'analyse pharmacocinétique de population de la rilpivirine chez les patients infectés par le VIH a indiqué que l'appartenance ethnique n'avait aucun effet significatif sur l'exposition à la rilpivirine.

Données précliniques

Études générales de toxicité
Des expérimentations animales sur la toxicité de la rilpivirine ont été réalisées chez la souris, le rat, le lapin, le chien et le singe cynomolgus. Les organes et systèmes cibles de la toxicité ont été la corticosurrénale et la biosynthèse des stéroïdes y étant reliée (souris, rat, singe cynomolgus), les organes de reproduction (souris femelle, chien mâle et femelle), le foie (souris, rat, chien), la thyroïde et l'hypophyse (rat), le rein (souris, chien), le système hématopoïétique (souris, rat, chien) et le système de la coagulation (rat).
Études de toxicité de reproduction
Une étude réalisée chez le rat n'a révélé aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité lors d'une administration de rilpivirine à une dose atteignant jusqu'à 400 mg/kg/jour, dose à laquelle une toxicité maternelle a été observée. Cette dose équivaut à une exposition environ 40 fois supérieure à l'exposition atteinte chez l'être humain avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour. Les expérimentations animales n'ont pas montré de toxicité embryonnaire ou fœtale importante ni d'effets sur la fonction de reproduction. Aucune tératogénicité n'a été observée lors de l'utilisation de la rilpivirine chez le rat et le lapin. L'exposition au NOAEL (No Observed Adverse Effects Levels) embryo-fœtal a été 15 fois supérieure chez le rat et 70 fois supérieure chez le lapin à l'exposition observée chez l'être humain à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour. Une évaluation du développement prénatal et postnatal chez le rat a montré que la rilpivirine n'a eu aucun effet sur le développement de la progéniture pendant l'allaitement ou après l'arrêt de celui-ci, lorsque les mères ont reçu une dose atteignant jusqu'à 400 mg/kg/jour.
Carcinogénicité et mutagénicité
La carcinogénicité potentielle de la rilpivirine a été étudiée durant une période allant jusqu'à 104 semaines chez la souris et le rat après administration orale par sonde. Les souris ont reçu des doses quotidiennes de 20, 60 et 160 mg/kg/jour et les rats, des doses de 40, 200, 500 et 1500 mg/kg/jour. Une augmentation de l'incidence des adénomes et carcinomes hépato-cellulaires a été observée tant chez la souris que chez le rat. Une augmentation de l'incidence des adénomes et/ou des carcinomes folliculaires de la thyroïde a été observée chez le rat. L'administration de rilpivirine n'a pas provoqué d'augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres modifications néoplasiques bénignes ou malignes chez la souris et le rat. Les événements hépatocellulaires observés chez la souris et le rat sont considérés comme spécifiques aux rongeurs et associés à l'induction des enzymes hépatiques. Un tel mécanisme n'existant pas chez l'être humain, ces tumeurs ne jouent pas de rôle dans l'utilisation chez l'être humain. Les événements folliculaires sont considérés comme spécifiques au rat et associés à une augmentation de la clearance de la thyroxine, et ne jouent donc pas de rôle dans l'utilisation chez l'être humain. Aux plus faibles doses testées dans les études de carcinogénicité, les expositions systémiques à la rilpivirine (sur la base de l'AUC) ont été 21 fois (souris) et 3 fois (rat) supérieures à l'exposition observée chez l'être humain à la dose recommandée (25 mg une fois par jour).
Les études de clastogénicité réalisées avec la rilpivirine in vitro dans le test de mutation inverse (Ames) et dans le test d'aberrations chromosomiques sur des lymphocytes humains, et in vitro dans le test sur le lymphome de souris, ont été négatives, en présence et en l'absence de système d'activation métabolique. La rilpivirine n'a pas induit de lésion des chromosomes in vivo dans le test du micronoyau chez la souris.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à 15-30 °C. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

61548 (Swissmedic).

Présentation

Flacon de 30 comprimés pelliculés.
Flacon (75 ml) en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon de sécurité enfant et un opercule scellé par induction en polypropylène (PP). (A)

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Mise à jour de l’information

Janvier 2023