Propriétés/Effets

Code ATC
J05AG05
Groupe pharmacothérapeutique:
Antiviral à usage systémique, INNTI (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse).
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
La rilpivirine est un INNTI de type diarylpyrimidine du VIH-1. L'activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n'inhibe pas les ADNpolymérases cellulaires humaines α, β et γ.
Activité antivirale in vitro
La rilpivirine s'est avérée efficace contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans des lignées de lymphocytes T lors d'une infection aiguë, avec une valeur médiane de la CE50 pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Bien que la rilpivirine ait démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CE50 comprises entre 2510 et 10'830 nM (920 à 3970 ng/ml), le traitement de l'infection par le VIH-2 par Edurant n'est pas recommandé étant donné l'absence de données cliniques.
La rilpivirine a également montré une activité antivirale in vitro contre un nombre important d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (soustypes A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/ml) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng/ml).
Résistance
En culture cellulaire
Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir des virus VIH-1 de type sauvage de différentes origines et de différents sous-types, et à partir des virus VIH-1 résistants aux INNTI. Les mutations associées à une résistance qui se sont développées, et qui ont été les plus fréquemment observées, sont les suivantes: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.
La résistance à la rilpivirine a été déterminée comme une modification (fold change) de la CE50 au-dessus du seuil biologique (BCO) du test.
Chez les patients adultes naïfs de traitement
Dans l'analyse de la résistance, une définition plus large de l'échec virologique a été utilisée, par rapport à celle de l'analyse primaire de l'efficacité. Dans l'analyse compilée de la résistance à 48 semaines, issue des études de phase III, des données de résistance à l'inclusion et au moment de l'échec étaient disponibles pour 62 (sur un total de 72) cas d'échec virologique du groupe Edurant. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance (MAR) aux INNTI qui se sont développées dans au moins 2 cas d'échec virologique à la rilpivirine ont été les suivantes: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Dans ces études, la présence de substitutions V90I et V189I à l'inclusion n'a pas affecté la réponse. La substitution E138K est survenue le plus fréquemment lors du traitement par la rilpivirine et était généralement associée à la substitution M184I. Dans l'analyse à 48 semaines, 31 des 62 échecs virologiques à la rilpivirine présentaient parallèlement des MAR aux INNTI et aux INTI; 17 de ces 31 échecs avaient l'association E138K et M184I. Les mutations les plus fréquentes ont été les mêmes dans les analyses à la semaine 48 et à la semaine 96.
Davantage de patients en échec virologique sous Edurant que de patients en échec virologique sous éfavirenz ont développé une résistance associée à la lamivudine/emtricitabine.
Dans l'analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les taux d'échec virologique observés pendant les 48 dernières semaines ont été plus faibles que pendant les 48 premières semaines. Entre l'analyse à la semaine 48 et l'analyse à la semaine 96, respectivement 24 (3,5%) et 14 (2,1%) cas d'échecs virologiques supplémentaires ont été constatés dans les bras Edurant et éfavirenz. Parmi ces échecs virologiques, respectivement 9 sur 24 et 4 sur 14 sont survenus chez des patients ayant une charge virale à l'inclusion <100'000 copies/ml.
En prenant en compte l'ensemble des données in vitro et in vivo disponibles chez les sujets naïfs de traitement, il est possible que les mutations associées à une résistance suivantes, lorsqu'elles sont présentes à l'inclusion, diminuent l'activité de la rilpivirine: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, , E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I et M230L. Ces mutations associées à une résistance à la rilpivirine doivent guider l'utilisation d'Edurant uniquement dans la population naïve de traitement. Ces mutations associées à une résistance à la rilpivirine proviennent de données in vivo se rapportant uniquement à des sujets naïfs de traitement et ne peuvent, par conséquent, pas être utilisées pour prédire l'activité de la rilpivirine chez les patients ayant présenté un échec virologique à un traitement antirétroviral.
Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, les résultats des tests de résistance doivent guider l'utilisation d'Edurant.
Résistance croisée
Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI
Dans un groupe de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une mutation de résistance au niveau de la transcriptase inverse, à des positions associées à une résistance aux INNTI, y compris les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a démontré une activité antivirale contre 64 (96%) de ces souches. Les seules mutations de résistance associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine ont été les suivantes: K101P, Y181I et Y181V. Seule la substitution K103N n'a pas été responsable d'une diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à la mutation L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine.
Isolats cliniques recombinants
62% des 4786 isolats cliniques de VIH-1 recombinants résistants à l'éfavirenz et/ou à la névirapine sont restés sensibles à la rilpivirine (FC ≤ seuil biologique).
Patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement
Dans l'analyse compilée de la résistance à la semaine 96 des études de phase III (ECHO et THRIVE), 42 des 86 patients avec un échec virologique à Edurant ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique). Chez ces patients, les résistances phénotypiques croisées à d'autres INNTI observées ont été les suivantes: étravirine 30/42, éfavirenz 16/42 et névirapine 16/42. Chez les patients avec une charge virale à l'inclusion ≤100'000 copies/ml, 9 des 27 patients avec un échec virologique à Edurant ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique), avec les fréquences de résistance phénotypique croisée suivantes: étravirine 4/9, éfavirenz 3/9 et névirapine 1/9.
Effets sur l'électrocardiogramme
L'effet d'Edurant à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l'intervalle QTcF a été évalué au cours d'une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, et comportant 13 mesures effectuées pendant 24 heures à l'état d'équilibre. Edurant à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.
Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour d'Edurant ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales ajustées en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF par rapport au placebo, après ajustement des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L'administration à l'état d'équilibre d'Edurant à la dose de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour a entraîné respectivement une Cmax moyenne environ 2,6 fois et 6,7 fois plus élevée que la Cmax moyenne observée à l'état d'équilibre avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour d'Edurant.
Efficacité clinique
Patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement
La preuve de l'efficacité d'Edurant est basée sur les données à 96 semaines des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par traitement actif, de phase III TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE). Les protocoles des études étaient identiques, à l'exception du traitement optimisé (TO). Dans l'analyse d'efficacité à 96 semaines, le taux de réponse virologique [charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1<50 copies/ml)] a été évalué chez des patients ayant reçu Edurant à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d'un TO, et chez des patients ayant reçu de l'éfavirenz 600 mg une fois par jour en complément d'un TO. L'efficacité d'Edurant observée dans les deux études était similaire, ce qui a permis de démontrer sa noninfériorité par rapport à l'éfavirenz.
Les patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux ont été inclus lorsqu'ils présentaient un taux plasmatique d'ARN du VIH-1≥5000 copies/ml et qu'ils étaient sensibles aux IN(t)TI et sans mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI. Dans l'étude ECHO, le TO était limité aux IN(t)TI fumarate de ténofovir disoproxil plus l'emtricitabine. Dans l'étude THRIVE, le TO comportait deux IN(t)TI sélectionnés par les investigateurs: le fumarate de ténofovir disoproxil plus l'emtricitabine ou la zidovudine plus la lamivudine ou l'abacavir plus la lamivudine. Dans l'étude ECHO, la randomisation a été stratifiée selon la charge virale à l'inclusion. Dans l'étude THRIVE, la randomisation a été stratifiée selon la charge virale à l'inclusion et les IN(t)TI du TO.
Cette analyse a inclus 690 patients de l'étude ECHO et 678 patients de l'étude THRIVE ayant achevé les 96 semaines de traitement ou ayant arrêté le traitement prématurément.
Dans l'analyse compilée des études ECHO et THRIVE, les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre le groupe Edurant et le groupe éfavirenz. Le tableau 4 présente certaines caractéristiques démographiques et caractéristiques de la maladie à l'inclusion des patients des groupes Edurant et éfavirenz.
Tableau 4: Caractéristiques de la maladie à l'inclusion des patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral, des études ECHO et THRIVE (analyse compilée)

TO = traitement optimisé
Le tableau 5 présente les résultats de l'analyse d'efficacité à 48 et 96 semaines issus des données compilées des études ECHO et THRIVE chez les patients traités par Edurant et chez les patients traités par l'éfavirenz. Le taux de réponse (charge virale indétectable confirmée <50 copies/ml d'ARN du VIH-1) à la semaine 96 était comparable entre le bras Edurant et le bras éfavirenz. L'incidence des échecs virologiques était plus élevée dans le bras Edurant que dans le bras éfavirenz à la semaine 96; cependant, la majorité des échecs virologiques sont survenus dans les 48 premières semaines de traitement. Les arrêts de traitement liés aux effets indésirables ont été plus nombreux dans le bras éfavirenz que dans le bras Edurant à la semaine 96. La majorité de ces arrêts de traitement sont survenus dans les 48 premières semaines de traitement.
Tableau 5: Réponse virologique dans les études ECHO et THRIVE chez les adultes(données compilées des analyses à la semaine 48 (principale) et à la semaine 96; ITT-TLOVR*)

N = Nombre de patients par groupe de traitement. ND = non déterminé
* Intention de traiter, délai de perte de la réponse virologique.
± Basé sur une approximation normale.
§ Sujets ayant atteint une réponse virologique (deux charges virales consécutives <50 copies/ml) et l'ayant maintenue jusqu'à la semaine 48/96.
# Différence prédite des taux de réponse (IC à 95%) pour l'analyse à 48 semaines: 1,6% (-2,2%; 5,3%) et pour l'analyse à 96 semaines: -0,4% (-4,6%; 3,8%); valeurs de p <0,0001 (noninfériorité à une marge de 12%) pour les 2 analyses avec un modèle de régression logistique, comprenant les facteurs de stratification et le type d'étude.
† L'échec virologique dans l'analyse d'efficacité compilée comprend les patients avec rebond (charge virale confirmée ≥50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n'ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée <50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d'efficacité).
¶ Par exemple, perte de suivi, défaut d'observance, retrait du consentement.
Dans l'analyse compilée des études ECHO et THRIVE à 96 semaines, la variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux de CD4+ a été de +228 × 106 cellules/l dans le groupe Edurant et de +219 × 106 cellules/l dans le groupe éfavirenz [différence estimée entre les traitements (IC à 95%): 11,3(-6,8; 29,4)].
L'analyse compilée de la résistance à 96 semaines présente les résultats des tests de résistance chez les patients en échec virologique selon la définition du protocole et les génotypes associés (à l'inclusion et au moment de l'échec) dans le tableau 6.
Tableau 6: Résultats des tests de résistance en fonction du traitement INTI optimisé utilisé(données compilées des études ECHO et THRIVE de l'analyse de la résistance à 96 semaines)

* Le nombre de patients en échec virologique et avec les génotypes associés à l'inclusion et au moment de l'échec était de 71, 11, et 4 pour Edurant et 30, 10 et 2 pour l'éfavirenz, associés respectivement à: ténofovir/emtricitabine, zidovudine/lamivudine et abacavir/lamivudine.
# Une résistance était définie comme l'émergence d'une mutation associée à une résistance lors d'un échec.
Chez ces patients en échec d'Edurant et qui ont développé une résistance à Edurant, une résistance croisée à d'autres INNTI (étravirine, éfavirenz, névirapine) a généralement été observée.
L'étude TMC278-C204 était une étude randomisée, contrôlée par traitement actif, de phase IIb, menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral et composée de 2 parties: une partie initiale de recherche de dose en aveugle partiel (doses d'Edurant en aveugle) pendant 96 semaines, suivie d'une partie en ouvert à long terme. Dans la partie de l'étude en ouvert, les patients initialement randomisés pour recevoir l'un des trois schémas posologiques d'Edurant ont tous été traités par Edurant à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d'un TO, une fois que la dose pour les études de phase III a été sélectionnée. Les patients du bras contrôle ont reçu une dose de 600 mg d'éfavirenz une fois par jour en complément d'un TO au cours des deux parties de l'étude. Le TO comportait 2 IN(t)TI sélectionnés par l'investigateur: zidovudine plus lamivudine ou fumarate de ténofovir disoproxil plus emtricitabine.
L'étude TMC278-C204 a inclus 368 patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement présentant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique ≥5000 copies/ml, ayant précédemment reçu ≤2 semaines de traitement par un IN(t)TI ou un inhibiteur de protéase, n'ayant jamais reçu un INNTI auparavant, présentant une sensibilité aux IN(t)TI et ne présentant pas de mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI.
À 96 semaines, la proportion de patients avec un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml traités par Edurant à la dose de 25 mg (N=93) par rapport aux patients traités par l'éfavirenz (N=89) a été respectivement de 76% et de 71%. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion a été de 146 × 106 cellules/l chez les patients traités par Edurant à la dose de 25 mg, et de 160 × 106 cellules/l chez les patients traités par l'éfavirenz.
Parmi les patients répondeurs à la semaine 96, 74% des patients ayant reçu Edurant ont conservé une charge virale indétectable (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) à la semaine 240 comparativement à 81% des patients ayant reçu éfavirenz. Aucun problème lié à la sécurité d'emploi n'a été identifié lors des analyses effectuées à 240 semaines.
Patients pédiatriques (de 12 ans à 17 ans) infectés par le VIH-1, naïfs de traitement
La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité de 25 mg d'Edurant pris une fois par jour, en association avec un TO (traitement optimisé) sélectionné par l'investigateur contenant deux INTI, ont été évaluées dans l'étude de phase II TMC278-C213, ouverte, à un seul bras, chez des enfants et adolescents âgés de 12 ans à 17 ans et pesant au moins 32 kg, infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral. Cette analyse portait sur 36 patients qui avaient reçu le traitement pendant au moins 48 semaines ou qui avaient arrêté le traitement plus tôt.
Les 36 patients avaient un âge médian de 14,5 ans (intervalle: 12 à 17 ans). Parmi ceux-ci, 55,6% étaient de sexe féminin, 88,9% étaient noirs et 11,1% étaient asiatiques. Le taux médian initial d'ARN du VIH-1 dans le plasma était de 4,8 log10 copies/ml et le taux médian initial de cellules CD4 positives était de 414× 106 cellules/l (intervalle: 25 à 983× 106 cellules/l).
La proportion de patients avec une charge virale d'ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (TLOVR) était de 72,2% (26/36). La proportion de répondeurs était supérieure chez les patients ayant une charge virale initiale ≤100'000 copies/ml (78,6%, 22/28) en comparaison avec ceux ayant une charge virale initiale >100'000 copies/ml (50,0%, 4/8). La proportion d'échecs virologiques était de 22,2% (8/36). La proportion d'échecs virologiques était inférieure chez les patients avec une charge virale initiale ≤100'000 copies/ml (17,9%, 5/28) en comparaison à ceux ayant une charge virale initiale >100'000 copies/ml (37,5%, 3/8). Un patient a arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable et un patient a arrêté le traitement pour des raisons autres qu'un événement indésirable ou un échec virologique. À la semaine 48, l'augmentation moyenne du taux de cellules T CD4 positives par rapport à la valeur initiale était de 201,2× 106 cellules/l.
Un échec virologique avec des mutations associées à une résistance aux INTI est plus fréquemment survenu chez les patients dont la charge virale initiale était >100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 que chez les patients ayant une charge virale initiale ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 (50,0% vs 25,0%). La proportion de patients pédiatriques (âgés de 12 ans à 17 ans) présentant un échec virologique et la survenue d'une résistance à la classe des INNTI était comparable chez les patients avec une charge virale initiale de >100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 et chez les patients avec une charge virale initiale ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 (50,0%, à chaque fois).
La proportion d'adolescents avec une charge virale initiale ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 qui ont obtenu une réponse virologique à la semaine 48 (<50 copies/ml d'ARN du VIH-1, TLOVR) était inférieure à celle observée chez les adultes (groupe RPV) avec une charge virale initiale de la même catégorie (22/28 [78,6%] patients {IC: 63,4;93,8} par rapport à 332/368 [90,2%] patients {IC: 87,2;93,3}).
La proportion des patients présentant un échec virologique et le développement d'une résistance était comparable entre les adolescents et les adultes dans l'analyse de la semaine 48. Parmi les patients présentant un échec virologique et une charge virale initiale ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1, 3/8 (37,5%) des adolescents et 6/16 (37,5%) des adultes avaient, la dernière fois où des données génotypiques étaient disponibles, développé de nouvelles RAM (mutations associées à une résistance) associées à la rilpivirine. De plus, de nouvelles RAM associées aux INNTI ont été retrouvées chez 4/8 (50,0%) adolescents et 6/16 (37,5%) adultes ainsi qu'une nouvelle RAM associée à l'INTI chez 2/8 (25,0%) adolescents et 7/16 (43,8%) adultes.