Propriétés/Effets

Code ATC
B06AC01
Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d'action
L'inhibiteur de C1-estérase appartient à la superfamille des protéines de type inhibiteur de la protéase à sérine (serpine). La principale fonction des serpines est de réguler l'activité des protéases à sérine. L'inhibiteur de C1-estérase est une glycoprotéine à chaîne unique présente dans le plasma, dont la forme mature comporte 478 acides aminés, avec un poids moléculaire apparent de 105 kD.
L'inhibiteur de C1-estérase inhibe le système du complément en se liant au C1r et au C1s, deux des sous-unités enzymatiques actives de la première composante du système du complément (C1) dans la voie classique, ainsi que par fixation à des protéases à sérine associées à la lectine liant le mannose dans la voie des lectines. C4 constitue le principal substrat de l'enzyme C1 activée; une C1 non inhibée entraîne une diminution des taux de C4. C1 est l'inhibiteur le plus important de l'activation par contact; il régule le système de contact et la voie intrinsèque de la coagulation en se liant à la kallicréine et au facteur XIIa, ce qui les inactive. Dans la mesure où ces voies font partie des cascades d'amplification enzymatique, sans l'inhibiteur de C1-estérase, l'activation de ces voies, qu'elle soit spontanée ou provoquée par un facteur déclenchant, peut conduire à une activation non compensée et à un œdème.
Pharmacodynamique
Dans les études cliniques, l'administration intraveineuse de Cinryze a provoqué une augmentation importante des concentrations systémiques de l'inhibiteur de C1-estérase fonctionnel et antigénique dans l'heure suivant l'administration. L'administration d'inhibiteur de C1-estérase augmente les concentrations sériques de l'inhibiteur de C1-estérase et restaure transitoirement la régulation naturelle des systèmes de la voie par contact, du complément et du système fibrinolytique, contrôlant ainsi la formation d'œdème ou la propension à former des œdèmes.
De faibles concentrations sériques en C4 sont souvent corrélées à des crises d'AOH. Douze heures après administration, le traitement par Cinryze a entraîné une augmentation des concentrations en C4. La différence des variations des valeurs moyennes par rapport aux valeurs initiales entre les groupes de traitement était statistiquement significative (p = 0,0017) 12 heures après administration, ce qui démontre l'association entre le traitement par Cinryze et l'augmentation de l'activité C4 (Cinryze + 2,9 mg/dl contre placebo + 0,1 mg/dl).
Efficacité clinique
Deux études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (LEVP 2005-1/A et LEVP 2005-1/B) et les données de deux études en ouvert (LEVP 2006-1 et LEVP 2006-4) ont prouvé l'efficacité de Cinryze dans le traitement et la prévention des crises d'angio-œdème chez les patients présentant un déficit en inhibiteur de C1-estérase.
Cinryze dans le traitement des crises d'AOH
L'étude LEVP 2005-1/A randomisée, contrôlée contre placebo en double aveugle, a été menée sur des groupes parallèles; 71 patients présentant des crises aiguës d'AOH ont été randomisés (36 dans le groupe Cinryze et 35 dans le groupe placebo). Dans le bras sous placebo, la proportion de patients présentant de graves crises d'angio-œdème était légèrement plus élevée que dans le bras sous Cinryze (5/36 contre 10/35). L'étude a démontré que le traitement par Cinryze dans les 4 heures suivant le début d'une crise d'AOH entraînait une diminution de plus d'un facteur 2 du temps s'écoulant avant le début d'un soulagement manifeste du symptôme déterminant de la crise d'AOH comparativement au placebo (délai médian de 2 heures pour Cinryze contre > 4 heures pour le placebo, p = 0,048). Le traitement par Cinryze a également entraîné une diminution de plus d'un facteur 2 du délai avant résolution complète de la crise d'AOH par rapport au placebo (délai médian de 12,3 heures contre 31,6 heures, p = 0,001). Le pourcentage de patients dont le soulagement manifeste du symptôme déterminant de la crise d'AOH débutait dans les 4 heures après administration était de 60% dans le groupe Cinryze et de 42% dans le groupe placebo (p = 0,062). Parmi les 15 patients traités par Cinryze en ouvert pour des crises d'AOH laryngé, aucun n'a dû être intubé.
Dans l'étude en ouvert LEVP 2006-1, 101 sujets ont été traités pour au total 609 crises aiguës d'AOH (nombre médian de 3 crises par sujet; plage: 1 - 57). On a observé un soulagement manifeste du symptôme déterminant pour 87% des crises dans les 4 heures suivant l'administration de Cinryze. Pour 95% des crises, un soulagement clinique a été observé et/ou les patients pouvaient rentrer chez eux dans les 4 heures. Pour les sujets présentant > 1 crise, la proportion de crises répondant dans les 4 heures suivant l'administration de Cinryze et le délai avant la réponse étaient comparables quel que soit le nombre de crises traitées. Parmi les 84 crises distinctes d'AOH laryngé, aucune n'a nécessité une intubation après le traitement par Cinryze.
Cinryze dans la prophylaxie des crises d'AOH
L'étude LEVP 2005-1/B est une étude randomisée, contrôlée contre placebo en double aveugle, avec permutation des traitements; l'efficacité a pu être évaluée chez 22 patients (randomisés et traités au cours des deux périodes permutées). Les patients ont reçu 1'000 unités de Cinryze tous les 3 ou 4 jours. L'étude a démontré que la prophylaxie par Cinryze entraînait une diminution de plus d'un facteur 2 du nombre de crises d'AOH par rapport au placebo (moyenne de 6,3 crises pour Cinryze contre 12,7 pour le placebo, p < 0,0001). Les crises d'angio-œdème ont également été moins sévères durant la prophylaxie par Cinryze comparativement au placebo (score moyen de gravité de 1,3 contre 1,9, soit une réduction de 32%, p = 0,0008) et plus courtes (2,1 jours en moyenne contre 3,4 jours, soit une réduction de 38%, p = 0,0004). Le nombre total de jours d'œdème durant la prophylaxie par Cinryze a été réduit comparativement au placebo (10,1 jours en moyenne contre 29,6 jours, soit une réduction de 66%, p < 0,0001). En outre, moins d'injections de Cinryze en ouvert ont été nécessaires pour le traitement des crises d'AOH durant la prophylaxie par Cinryze comparativement au placebo (4,7 injections en moyenne contre 15,4 injections, soit une réduction de 70%, p < 0,0001).
Dans l'étude LEVP 2006-4, menée en ouvert, les patients ont reçu 1'000 unités* de Cinryze tous les 3 à 7 jours. 146 patients ont reçu Cinryze en prophylaxie d'AOH sur des périodes allant de 8 jours à environ 32 mois (durée médiane de 8 mois). Avant l'inclusion, les patients signalaient un taux médian de 3,0 crises d'AOH par mois (plage: 0,08 - 28,0); durant la prophylaxie par Cinryze, ce taux était de 0,21 (plage: 0 - 4,56) et 86 % des patients ont présenté en moyenne ≤1 crise par mois. Pour les patients recevant une prophylaxie par Cinryze pendant au moins 1 an, avec 0,34 crises par mois, le taux mensuel de crises par sujet est resté constamment bas par rapport aux taux élevés observés avant l'étude.
Cinryze dans la prévention des crises d'AOH avant une intervention
Dans le cadre du développement clinique, Cinryze a été administré dans 2 études ouvertes (LEV 2005-1/A et LEVP 2006-1) dans les 24 heures précédant un total de 91 interventions médicales, dentaires ou chirurgicales (40 interventions chez les enfants et 51 interventions chez les adultes). Pour 98% des interventions, aucune crise d'AOH n'a été décrite dans les 72 heures suivant la dose de Cinryze.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Traitement (LEVP 2006-1): La proportion de crises d'AOH dont les symptômes ont été clairement soulagés dans les 4 heures suivant le traitement par Cinryze a été comparable entre les 22 enfants (tranche d'âge: 2 à 17 ans) et les adultes, avec respectivement 89% et 86% des crises soulagées.
Prévention (LEVP 2006-4): Avant inclusion dans l'étude, 23 enfants (tranche d'âge: 3 à 17 ans) signalaient un taux médian de 3,0 crises d'AOH par mois (plage: 0,5 - 28,0). Au cours de l'étude, alors qu'ils recevaient une prophylaxie par Cinryze, les enfants des différentes tranches d'âge ont présenté des taux médians de 0,4 crise d'AOH par mois (plage: 0 - 3,4) et 87% des enfants ont rapporté en moyenne ≤1 crise par mois; ces résultats étaient comparables à ceux observés chez les adultes.