Composition

1 ml de solution contient:
Principe actif: Proteinorum plasmatis humani solutio 150 mg corresp. immunglobulinum humanum G min. 96%, immunglobulinum humanum hepatitidis B 500 IU.
IgG-subclasi: 59% IgG1, 35% IgG2, 3% IgG3, 3% IgG4. Immunglobulinum A max. 6 mg.
Excipients: Glycinum, aqua ad injectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour injection sous-cutanée.
Une seringue préremplie de 1 ml contient l'immunoglobuline humaine de l'hépatite B 500 IU.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention de la réinfection par le virus de l'hépatite B (VHB) chez les patients adultes négatifs pour l'Ag HBs et l'ADN du VHB au plus tôt une semaine après la transplantation hépatique en raison d'une insuffisance hépatique induite par une hépatite B.
Les patients doivent être négatifs pour l'ADN du VHB au moment de la transplantation. A l'instauration du traitement préventif sous-cutané par Zutectra, les patients doivent être négatifs pour l'Ag Hbs et le taux sérique d'anti-HBs doit être ≥400 UI/l afin d'assurer une couverture adéquate en anti-HBs pendant la transition de l'administration intraveineuse à l'administration sous-cutanée.
L'utilisation concomitante d'agents virostatiques adéquats doit être envisagée comme prophylaxie standard de la réinfection par le virus de l'hépatite B.

Posologie/Mode d’emploi

Instructions générales pour le dosage
Avant l'instauration du traitement sous-cutané par Zutectra, les taux sériques suffisants d'anti-HBs doivent être stabilisés par une immunoglobuline adéquate de l'hépatite B administrée par voie intraveineuse jusqu'à atteindre un taux supérieur ou égal à 400 UI/l.
Posologie
La dose initial est de 1000 UI. Les doses suivantes sont déterminées de manière individuelle et sont comprises entre 500 et 1000 UI (dans des cas exceptionnels, jusqu'à 1500 UI), administrées par voie sous-cutanée chaque semaine ou toutes les deux semaines, selon le taux résiduel mesuré d'anti-HBs. Les taux résiduels d'anti-HBs ne doivent pas être inférieurs à 100 UI/l.
Les taux sériques doivent être contrôlés chaque semaine durant les 2 premiers mois, avant de pouvoir passer à un contrôle toutes les 2 semaines.
Enfants
Il n'y a pas d'indication spécifique pour l'utilisation de Zutectra chez les enfants.
Mode d'administration
Zutectra doit être administré par voie sous-cutanée.
Zutectra est accompagné d'une notice d'emballage reprenant les instructions d'utilisation détaillées à suivre. L'injection du médicament par le patient ou par un soignant dans le cadre d'un traitement à domicile nécessite un apprentissage assuré par un médecin expérimenté dans la formation des patients pour le traitement à domicile. Le patient ou le soignant recevra des instructions sur les techniques d'injection, la manière de remplir le journal du patient et les mesures à prendre en cas d'événements indésirables graves. Une période de surveillance suffisante avec des taux sériques minimaux stables d'anti-HBs >100 UI/l, ainsi qu'un schéma posologique fixe sont nécessaires: le schéma de contrôle des taux sériques d'anti-HBs des patients (voir ci-dessus) doit être scrupuleusement respecté. En outre, le patient ou le soignant doit respecter la technique d'injection et le schéma posologique afin d'assurer des taux sériques minimaux d'anti-HBs >100 UI/l après des périodes prolongées entre les contrôles des taux.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des composants.
Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines.
Zutectra ne doit pas être administré par voie intravasculaire.

Mises en garde et précautions

Il n'existe pas de données concernant l'efficacité de la prophylaxie post-exposition.
Si le receveur est porteur d'AgHBs, l'administration de ce médicament n'apportera aucun bénéfice.
Les réactions d'hypersensibilité réelle sont rares.
Il convient de s'assurer que Zutectra n'est pas administré dans un vaisseau sanguin, à cause du risque de choc.
Zutectra contient une petite quantité d'IgA. Les personnes qui présentent un déficit en IgA peuvent potentiellement développer des anticorps anti-IgA et présenter des réactions anaphylactiques après administration de composants sanguins contenant des IgA. Le médecin doit par conséquent soupeser les bénéfices du traitement par Zutectra en regard du risque potentiel de réaction d'hypersensibilité.
Dans de rares cas, l'immunoglobuline humaine contre l'hépatite B peut induire une baisse de la pression artérielle accompagnée d'une réaction anaphylactique, même chez les patients n'ayant montré aucune réaction d'hypersensibilité lors d'une administration antérieure d'immunoglobuline humaine.
La suspicion de réactions de type allergique ou anaphylactique impose l'arrêt immédiat de l'injection. En cas de choc, un traitement médical standard du choc doit être instauré.
Les complications potentielles peuvent souvent être évitées:
·en injectant le médicament lentement au début;
·en s'assurant que les patients sont étroitement surveillés afin de déceler tout symptôme durant l'injection. En particulier, les patients qui reçoivent pour la première fois des immunoglobulines humaines normales, les patients traités auparavant par un autre produit à base d'immunoglulines ou ayant observé une pause prolongée dans le traitement, doivent être placés sous surveillance pendant la première injection et pendant la première heure suivant la première injection afin de déceler tout signe potentiel de réaction indésirable.
Tous les autres patients doivent être surveillés durant au moins les 20 minutes suivant l'administration.
Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, le dépistage des marqueurs spécifiques d'infection dans les dons individuels et les mélanges de plasma ainsi que l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/l'élimination des virus. En dépit de ces mesures, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, la possibilité de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclue. Cela s'applique également aux virus et autres pathogènes inconnus ou émergents.
Les mesures prises sont considérées comme efficaces contre des virus enveloppés tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) et pour le virus de l'hépatite A non enveloppé (VHA).
Les procédés d'inactivation/élimination des virus sont vraisemblablement de moindre valeur pour les virus non enveloppés comme le parvovirus B19.
L'expérience clinique ne rapporte pas de transmission du virus de l'hépatite A ni du parvovirus B19 par les immunoglobulines et on estime que la teneur en anticorps contribue de manière importante à la sécurité virale du produit.
Il est fortement recommandé de noter le nom et le numéro du lot du médicament lors de chaque administration de Zutectra chez un patient afin de pouvoir relier le patient et le numéro du lot du médicament. Cette recommandation s’applique également à la consignation des informations dans le journal du patient pendant l’auto-administration du médicament dans le cadre d’un traitement à domicile.

Interactions

Vaccins à base de virus vivants atténués
L'administration d'immunoglobulines peut altérer, durant une période de 3 mois, l'efficacité de vaccins à base de virus vivants atténués, tels que la rubéole, les oreillons, la rougeole et la varicelle. Après administration de ce médicament, un délai d'au moins 3 mois doit être respecté avant la vaccination par des vaccins à base de virus vivants atténués.
L'immunoglobuline humaine anti-hépatite B doit être administrée au plut tôt trois à quatre semaines après la vaccination par un vaccin à base de virus vivants atténués. Au cas où l'administration d'immunoglobuline humaine anti-hépatite B serait indispensable dans les trois à quatre semaines qui suivent la vaccination, le vaccin doit être répété 3 mois après l'administration de l'immunoglobuline humaine anti-hépatite B.

Grossesse/Allaitement

La sécurité d'emploi de ce médicament durant la grossesse n'a pas été établie par des études cliniques contrôlées et le produit ne doit donc être administré aux femmes enceintes ou allaitantes qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. La longue expérience clinique acquise concernant les immunoglobulines suggère qu'aucun effet préjudiciable n'est à craindre sur le déroulement de la grossesse, le fœtus ou le nouveau-né.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe aucun indice suggérant que les immunoglobulines entravent l'aptitude à participer activement au trafic routier ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La plupart des réactions médicamenteuses indésirables apparues au cours de quatre études cliniques étaient d'intensité légère à modérée. Dans des cas isolés, l'immunoglobuline normale peut provoquer un choc anaphylactique chez l'être humain.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables ci-après ont été rapportés pour 4'810 administrations sous-cutanées de Zutectra dans le cadre de quatre études cliniques achevées et 1'006 administrations dans le cadre d'une étude non interventionelle de sécurité post-autorisation (Post-Authorization-Safety-Studie, PASS).
Les effets secondaires rapportés dans les quatre études cliniques sont récapitulés et classés ci-dessous selon les catégories de classes de systèmes d'organes MedDRA et selon leur fréquence. L'évaluation des effets secondaires est basée sur les fréquences suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables ont été groupés par classes de systèmes d'organes suivant les rubriques médicales appropriées.

* Cas isolés
Descriptions de certains effets indésirables particuliers:
Les réactions au site d'injection comprennent des effets de type douleurs, urticaire au site d'injection, hématome et érythème.
Effets indésirables associés à d'autres préparations d'immunoglobulines humaines
Les immunoglobulines normales peuvent provoquer occasionnellement des réactions indésirables telles que frissons, céphalées, vertiges, fièvre, vomissements, réactions allergiques, nausées, arthralgie, hypotension artérielle et douleurs lombaires modérées.
Les immunoglobulines humaines peuvent, dans de rares cas, provoquer une chute soudaine de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même lorsque le patient n'a pas présenté d'hypersensibilité lors d'une administration antérieure.
Réactions locales au site d'injection: gonflement, endolorissement, rougeur, induration, échauffement local, démangeaisons, hématome et éruption cutanée.
Pour les informations concernant le risque d'infection, voir «Mises en garde et précautions».

Surdosage

Les conséquences du surdosage ne sont pas connues.

Propriétés/Effets

Code ATC: J06BB04
Classe pharmacothérapeutique: immunoglobulines spécifiques.
Zutectra contient principalement des immunoglobulines G (IgG) avec une teneur particulièrement élevée en anticorps spécifiques dirigés contre l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBs).
Efficacité clinique
L'essai clinique prospectif, ouvert, à 1 bras (Biotest 958) a inclus 23 receveurs de greffes du foie qui avaient reçu une prophylaxie par administration intraveineuse d'immunoglubuline de l'hépatite B et qui sont passés ensuite à l'administration sous-cutanée de Zutectra. La dose sous-cutanée hebdomadaire était de 500 UI pour les patients ayant un poids corporel <75 kg (une augmentation de la dose jusqu'à 1'000 UI était autorisée si celle-ci était nécessaire sur le plan médical afin de maintenir un taux de sécurité >100 UI) et de 1'000 UI pour les patients ayant un poids corporel ≥75 kg. 2 patients ont reçu une dose supérieure et 2 autres patients ont reçu une dose inférieure à celles recommandées par le schéma posologique basé sur le poids corporel. Des taux sériques minimaux d'anti-HBs de 100 UI/l et plus (critère principal d'efficacité) ont été maintenus chez tous les patients pendant les 18 à 24 semaines de l'essai. La marge de sécurité de >100 UI/l est le seuil généralement admis pour une prévention efficace de la réinfection par le VHB chez les patients transplantés hépatiques à risque. Aucun patient n'a présenté de réinfection par le VHB. L'auto-administration était réalisable pour la plupart des patients.
Les taux moyens sériques d'anti-HBs avant le changement étaient de 393±139 UI/l. Tous les patients ont reçu un traitement antiviral.
En utilisant la méthode de Clopper et Pearson, le taux d'échec obtenu après 18 semaines a été de 0% pour les patients de la population en intention de traiter (IC à 95%: 0-14,8%). Un taux d'échec de 0% a également été constaté pour la phase d'extension facultative (semaine 24) (IC à 95%: 0-20,6%).
Les objectifs de l'étude clinique ouverte, prospective, à un bras (Biotest 974) étaient l'examen de la faisabilité d'une auto-injection à domicile (y compris observance des patients) ainsi que de l'efficacité et de la sécurité de l'administration sous-cutanée de Zutectra dans une population de patients stables durant la prévention à long terme d'une réinfection après une transplantation hépatique (66 patients). Tous les patients de cette étude ont dû suivre une phase de formation d'au moins 29 jours et l'auto-injection à domicile a pu débuter au plus tôt au jour 36. À l'exception de 6 patients ayant interrompu leur participation avant le jour 36, tous les patients ont finalement pu réaliser l'injection aussi bien à l'hôpital qu'à domicile, de manière totalement autonome. Deux patients ont interrompu leur participation à l'étude en raison de réactions allergiques (hypersensibilité après un mois de traitement ainsi que nausées, vomissements, céphalées et modifications de la pression artérielle après la première dose). Aucun patient n'a achevé l'étude prématurément, à cause d'une impossibilité à réaliser l'auto-administration à domicile. Durant la phase de traitement de 48 semaines, des concentrations sériques d'anticorps anti-HB constants, ≥100 UI/l ont été mesurées; chez 7 patients sur 66, des concentrations d'anticorps anti-HBs ≤150 UI/l, nécessitant une adaptation en conséquence de la dose de Zutectra, ont été mesurées. La moyenne à la fin de la phase de traitement était de 312,0±103,5 UI/l. Dans l'ensemble, 53 patients sur 66 (80,3%) ont reçu un traitement antiviral, 13 patients ont reçu une monothérapie à Zutectra. Durant la phase de traitement de 48 semaines, aucune réinfection au VHB n'est apparue, et aucun patient n'a présenté de test positif au HBsAg. Aucun décès n'est apparu dans le cadre de l'étude.
L’objectif de l’étude clinique ouverte, prospective, à bras unique, était d’évaluer l’efficacité et la sécurité du passage précoce à Zutectra survenant une semaine après une transplantation hépatique orthotopique pour la prévention d’une réinfection par le virus de l’hépatite B (VHB) chez des patients négatifs pour l’Ag HBs et l’ADN du VHB.
Au moment de la transplantation, 21 patients (42,9%) ont présenté un test positif pour le VHD, les patients positifs pour le VIH ou le VHC avaient été exclus de l’étude. 49 patients ont reçu des injections sous-cutanées de Zutectra de 500 UI (1 ml) ou 1000 UI (2 ml) (dans des cas exceptionnels, adaptation de la dose jusqu’à 1500 UI), chaque semaine ou toutes les deux semaines, en fonction des taux sériques résiduels d’anti-HBs. La durée du traitement individuel par patient était prévue pour être de 24 semaines maximum après la transplantation. Aucun échec du traitement n’a été relevé pendant les 6 mois de l’étude.
Des concentrations sériques d’anticorps HBs supérieures aux taux résiduels minimaux de sécurité de > 100 UI/l ont été mesurées chez tous les patients à tous les points temporels, indépendamment du type d’administration (par le médecin-investigateur, le soignant ou en auto-injection), du schéma posologique (500 UI, 1000 UI ou 1500 UI) ou des intervalles entre les administrations.
Aucun signe clinique de réinfection par le virus de l’hépatite B n’a été observé et aucun patient n’a présenté un test positif pour l’Ag HBs ou l’ADN du VHB au cours de l’étude, ce qui confirme qu’une protection efficace contre la réinfection par le virus de l’hépatite B était conférée par l’administration sous-cutanée précoce de Zutectra dans le cadre du traitement combiné par agents virostatiques contre le VHB, 8 à 18 jours après la transplantation hépatique orthotopique. Un effet indésirable non grave a été signalé et associé au traitement par Zutectra (hématome au site d’injection). Aucun cas fatal n’a été observé pendant l’étude.
L'étude non interventionelle de sécurité post-autorisation (Post-Authorization-Safety Study PASS 978) a inclus 61 patients adultes ≥6 mois après une transplantation hépatique en raison d'une défaillance hépatique induite par l'hépatite B. L'objectif était l'évaluation du degré de compliance de patients ayant utilisé Zutectra pour la prévention d'une réinfection à l'hépatite B sous forme d'auto-injection sous-cutanée à domicile. Le traitement à Zutectra a été réalisé conformément aux informations et aux recommandations posologiques indiquées dans l'information professionnelle. L'observance mesurée sur la base du taux sérique anti-HB a pu être démontrée chez 57 patients sur 61 (93%), aucun taux n'ayant été inférieur à 100 UI/l. Chez trois patients chez lesquels les valeurs de laboratoire ont été déterminées, les modifications dans le sang ou l'urine sont passées de «cliniquement non significatives» à «cliniquement significatives» (LDL 340 U/l à 664 U/l, urée de 98 mg/dl à 11 mg/dl, créatinine de 1,77 mg/dl à 1,91 mg/dl), sans modification du traitement. Lors de la visite de fin d'étude, un taux sérique moyen d'anticorps anti-HB de 254,3 UI/l a été atteint. Dans l'ensemble, 42 patients sur 61 (68,9%) ont reçu un traitement antiviral, 19 patients ont reçu une monothérapie à Zutectra. Un patient a connu une réinfection à hépatite B six mois après le traitement à Zutectra. L'examen HBsAg était positif après le changement du traitement immunosuppresseur chez ce patient avec transplantation hépatique. Onze patients (18%) présentaient au moins un effet indésirable sévère. Aucun effet indésirable sévère associé au produit testé n'a été annoncé. Aucun décès n'est apparu dans le cadre de l'étude.

Pharmacocinétique

Distribution
Après injection, Zutectra est absorbé lentement dans la circulation sanguine du receveur et atteint sa concentration maximale au bout de 2 à 7 jours.
Métabolisme/Biotransformation
Les IgG et les complexes IgG sont dégradés dans le système réticuloendothélial.
Elimination
Zutectra a une demi-vie d'environ 3 à 4 semaines. Cette demi-vie peut varier d'un patient à l'autre.

Données précliniques

Les immunoglobulines sont des constituants naturellement présents dans le corps humain. Par conséquent, les études de toxicité réalisées sur des espèces hétérologues ne sont pas pertinentes.
Dans un essai de tolérance locale mené sur des lapins, aucune irritation attribuable à Zutectra n'a été mise en évidence.
Les études de la toxicité chronique et de la toxicité embryofoetale sont irréalisables, étant donné l'induction d'anticorps et l'interférence avec les anticorps. Les effets du produit sur le système immunitaire du nouveau-né n'ont pas été étudiés. Comme l'expérience clinique ne fournit aucun argument en faveur d'effets carcinogènes ou mutagènes des immunoglobulines, des études expérimentales, en particulier dans des espèces hétérologues, ne sont pas considérées comme nécessaires.
Aucun autre essai préclinique n'a été réalisé.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Aucune autre préparation ne peut être ajoutée à la solution de Zutectra car toute modification de la concentration d'électrolytes ou du pH pourrait entraîner la précipitation ou la dénaturation des protéines.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Après l'injection d'immunoglobulines, l'élévation transitoire de la concentration de divers anticorps transférés passivement dans le sang du patient peut être responsable de résultats faussement positifs lors des tests sérologiques.
La transmission passive d'anticorps anti-antigènes érythrocytaires, par exemple anti-A, anti-B ou anti-D, peut fausser certains tests sérologiques portant sur la recherche d'allo-anticorps érythrocytaires (par exemple le test de Coombs).
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
Remarques concernant le stockage
À conserver et transporter réfrigéré (2-8 °C). Ne pas congeler.
Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Conserver hors de la portée des enfants!
La solution doit être administrée immédiatement après ouverture de la seringue.
Remarques concernant la manipulation
Porter le médicament à température ambiante (env. 23-27 °C) avant emploi.
La couleur de la solution peut varier d'incolore à jaune pâle, et jusqu'à brun clair. Les solutions troubles ou qui présentent des dépôts ne doivent pas être utilisées.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

61639 (Swissmedic).

Présentation

Zutectra, solution injectable: boîte de 5 seringues à 1 ml [B]

Titulaire de l’autorisation

Biotest (Schweiz) AG, Rupperswil.

Mise à jour de l’information

Juin 2016.