Pharmacocinétique

Généralités
Le fentanyl est une substance très lipophile et peut être absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par la voie gastro-intestinale conventionnelle. Il subit un métabolisme par effet de premier passage hépatique et intestinal, mais ses métabolites ne contribuent pas à ses effets thérapeutiques.
Effentora utilise une réaction effervescente pour délivrer la substance active, ce qui permet d'augmenter le taux et la proportion de fentanyl absorbé par la muqueuse buccale. La réaction effervescente est accompagnée de modifications transitoires du pH qui peuvent améliorer la dissolution (à un pH plus bas) ou la perméabilité membranaire (à un pH plus élevé).
Le temps de rétention (défini comme étant la période nécessaire à la désintégration totale du comprimé après administration buccale) n'influence pas la disponibilité systémique précoce du fentanyl. Une étude comparative réalisée avec un comprimé à 400 µg d'Effentora administré soit par voie buccale (c'est-à-dire, entre la joue et la gencive) soit par voie sublinguale, a montré la bioéquivalence des deux voies d'administration.
L'effet d'une insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique d'Effentora n'a pas été étudié.
Absorption
Après administration d'Effentora dans la cavité buccale, le fentanyl est légèrement absorbé avec une biodisponibilité absolue de 65 %. Le profil d'absorption d'Effentora résulte en majeure partie d'une absorption initiale rapide par la muqueuse buccale. Les prélèvements veineux montrent que les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues en moyenne dans l'heure qui suit l'administration dans la cavité buccale. Environ 50 % de la dose totale administrée sont rapidement absorbés par la voie transmuqueuse et deviennent disponibles sur le plan systémique. Les 50 % restants de la dose totale sont ingérés et lentement absorbés à partir du tractus gastro-intestinal. Environ 30 % de la fraction ingérée (50 % de la dose totale) échappent à l'élimination lors du premier passage hépatique et intestinal et deviennent disponibles sur le plan systémique.
Le tableau ci-dessous récapitule les principaux paramètres pharmacocinétiques.
Paramètres pharmacocinétiques* chez les sujets adultes recevant Effentora

* Sur la base des échantillons sanguins veineux (plasma). Les concentrations sériques de citrate de fentanyl étaient supérieures à celles du plasma. L'AUC et la Cmax sériques ont été respectivement d'environ 20 % à 30 % supérieures à l'AUC et à la Cmax plasmatiques. La raison de cette différence n'est pas connue.
** Les données pour de Tmax sont indiquées sous forme de médiane (valeurs extrêmes).
Dans les études de pharmacocinétique ayant comparé la biodisponibilité absolue et relative d'Effentora à celle du citrate de fentanyl administré par voie buccale transmuqueuse (OTFC), le taux et la fraction d'absorption du fentanyl d'Effentora ont montré une exposition 30 % à 50 % supérieure à celle du citrate de fentanyl administré par voie buccale transmuqueuse. Chez les patients passant d'une autre forme orale de citrate de fentanyl à Effentora, la titration de la dose d'Effentora doit être réalisée indépendamment de la dose utilisée précédemment, étant donné que la biodisponibilité entre les produits diffère significativement. Néanmoins, chez ces patients, une dose initiale supérieure à 100 µg peut être envisagée.
Voir figure ci-dessous:
Concentrations plasmatiques moyennes en fonction du temps
Profils après dose unique d'Effentora et OTFC chez les sujets sains

Les données OTFC utilisées ont été ajustées (800 µg à 400 µg).
Des différences de disponibilité d'Effentora ont été observées au cours d'une étude clinique chez des patients atteints de mucite de grade 1. La Cmax et l'AUC0-8 ont été respectivement 1 % et 25 % plus élevées chez les patients atteints de mucite par rapport à ceux qui n'en étaient pas atteints. Les différences observées n'étaient pas cliniquement significatives.
Distribution
Le fentanyl est une substance fortement lipophile qui présente une bonne distribution extravasculaire et un volume apparent de distribution élevé. Après administration buccale d'Effentora, le fentanyl subit une distribution initiale rapide qui représente une équilibration du fentanyl entre le plasma et les tissus fortement vascularisés (cerveau, cœur et poumons). Par la suite, le fentanyl est redistribué entre le compartiment tissulaire profond (muscles et graisses) et le plasma.
Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 80 à 85%. La principale protéine de liaison est l'alpha-1 glycoprotéine acide, mais l'albumine et les lipoprotéines sont également impliquées dans une certaine mesure. L'acidose augmente la fraction libre de fentanyl.
Métabolisme
Les voies métaboliques empruntées par Effentora après administration buccale n'ont pas été déterminées lors d'études cliniques. Le fentanyl est métabolisé en norfentanyl dans le foie et la muqueuse intestinale sous l'effet de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Lors des expérimentations animales, le norfentanyl n'a pas montré d'effet pharmacologique. Plus de 90% de la dose de fentanyl administrée sont éliminés par biotransformation en métabolites N-désalkylés et hydroxylés inactifs.
Élimination
Après administration intraveineuse de fentanyl, moins de 7% de la dose administrée sont éliminés sous forme inchangée dans les urines et seul 1% environ est éliminé sous forme inchangée dans les selles. Les métabolites sont essentiellement éliminés par voie urinaire, l'excrétion fécale étant moins importante.
Après administration d'Effentora, la phase terminale d'élimination du fentanyl résulte de la redistribution entre le plasma et un compartiment profond. Cette phase d'élimination est lente et est à l'origine d'une demi-vie d'élimination terminale médiane t1/2 d'environ 22 heures après administration buccale de la forme effervescente et d'environ 18 heures après administration intraveineuse. La clairance plasmatique totale de fentanyl après administration intraveineuse est d'environ 42 l/h.
Linéarité/Non-linéarité
Une proportionnalité à la dose a été constatée dans l'éventail des doses allant de 100 à 1000 microgrammes.