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Composition

Principe actif: Anastrozolum.
Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé à 1 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement adjuvant du cancer du sein chez la femme ménopausée dont la tumeur présente des récepteurs positifs aux estrogènes ou à la progestérone ou que leur statut soit inconnu (phase I et II).
Traitement du cancer du sein avancé chez la femme ménopausée.

Posologie/Mode d’emploi

Chez l’adulte (personnes âgées incluses), la posologie est de 1 mg (= 1 comprimé pelliculé) une fois par jour par voie orale, indépendamment des repas.
Un traitement pendant 5 ans est recommandé lors de traitement adjuvant.

Enfants et adolescents
Il n’existe aucune indication étudiée pour l’utilisation d’Anastrozol AstraZeneca chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Instructions spéciales pour le dosage
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisances hépatique ou rénale faibles à modérées. Insuffisances hépatique ou rénale sévères: voir «Mises en garde et précautions».

Contre-indications

Anastrozol AstraZeneca ne doit pas être utilisé lors d’hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients conformément à la composition.
L’administration de Anastrozol AstraZeneca est contre-indiquée pendant la grossesse et l’allaitement.

Mises en garde et précautions

Ne pas utiliser Anastrozol AstraZeneca chez la femme non ménopausée, car la sécurité d’emploi et l‘efficacité du médicament n’ont pas été étudiées dans ce groupe de patientes.
Aucune donnée sur l’emploi de Anastrozol AstraZeneca chez les femmes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale grave n’est disponible. C’est pourquoi le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement pesé avant d’instaurer un traitement par Anastrozol AstraZeneca chez ces patientes.
Anastrozol AstraZeneca réduit le taux d’oestrogène en circulation et peut par conséquent entraîner une diminution de la densité minérale osseuse dont la conséquence possible est un risque accru de fractures. Chez les femmes souffrant d’ostéoporose ou présentant un risque d’ostéoporose, des contrôles ostéodensitométriques de la densité minérale osseuse doivent être faits au début du traitement par Anastrozol AstraZeneca ainsi que régulièrement par la suite. On initiera éventuellement un traitement préventif ou curatif de l’ostéoporose, en association avec une surveillance étroite.

Interactions

Aucun signe suggérant des interactions avec participation du cytochrome P450 n’a été mis en évidence dans les études cliniques sur l’administration simultanée d’antipyrine ou de cimétidine et d’anastrozole.
Les données recueillies dans les études cliniques sur les patientes prenant d’autres médicaments (souvent sur pres­cription) en même temps que l’anastrozole n’ont mis aucun signe en évidence suggérant des interactions cliniques pertinentes.
Les médicaments à base d’estrogènes ne doivent pas être administrés en même temps que l’anastrozole car ils neutralisent l’effet pharmacologique de ce dernier.
Aucune efficacité supplémentaire n’est prévisible lors de l’utilisation simultanée du tamoxifène et de l’anastrozole.

Grossesse/Allaitement

Anastrozole est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement.
L’administration orale de doses ≤1,0 mg/kg/jour à des rates gravides et de doses ≤0,2 mg/kg/jour à des lapines gravides n’était pas tératogène. Seuls des effets d’origine pharmacologique ont été observés comme une augmentation de volume placentaire chez la rate ou des avortements chez les lapines.
Des doses d’anastrozole ≥0,02 mg/kg/jour ont été administrées à des rates gravides à partir du 17jour de gestation jusqu’au 22jour après la mise à bas. La portée de ces rates avait une survie compromise en raison des effets pharmacologiques de la substance sur la mise à bas. Toutefois, la première génération n’a montré aucun trouble du comportement ni du potentiel de reproduction attribuable au traitement de la mère par l’anastrozole.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L’apparition d’asthénie et de somnolence a été observée sous anastrozole. C’est pourquoi la prudence est recommandée lors de la participation au trafic routier ou de la manipulation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés dans les études cliniques étaient généralement légers à modérés et n’ont que rarement exigé l’arrêt du traitement.
Les effets indésirables majeurs étaient les symptômes d’une carence estrogénique comme les bouffées de chaleur (32,9%) et la sécheresse vaginale (6,8%).

Néoplasmes
Occasionnel: cancer de l‘endomètre (0,2%).

Système immunitaire
Fréquent: réactions allergiques.
Rare: anaphylaxie.
Très rare: angio-oedème.

Métabolisme et nutrition
Fréquent: hypercholestérolémie, anorexie.

Troubles psychiatriques
Très fréquent: variations de l’humeur (19,3%).

Système nerveux
Très fréquent: céphalées (10,2%).
Fréquent: somnolence, syndrome du canal carpien.

Troubles oculaires
Fréquent: cataracte.

Système cardiovasculaire
Très fréquent: bouffées de chaleur (32,9%).
Fréquent: thromboses veineuses, événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires d’origine ischémique.

Système gastro-intestinal
Très fréquent: nausée (11,1%).
Fréquent: diarrhée, vomissements.

Système hépato-biliaire
Fréquent: élévation des taux de phosphates alcalines, des ALAT et des ASAT.
Occasionnel: augmentation des taux de gamma-GT et de la bilirubine, hépatite.

Peau et tissus sous-cutanés
Très fréquent: éruptions cutanées (10,8%).
Fréquent: légère chute des cheveux (alopécie).
Occasionnel: urticaire.
Rare: érythème polymorphe.
Très rare: affections des muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson) en même temps que éruptions cutanées.

Système musculosquelettique, os
Très fréquent: troubles musculosquelettiques (35,6%), fractures (10,2%), douleurs/raideur articulaires légères à modérées (35,6%).
Occasionnel: ténosynovite sténosante (doigts à ressort).

Système des organes de reproduction
Fréquent: légère sécheresse vaginale, pertes vaginales, hémorragies vaginales pendant les premières semaines de traitement. Ces hémorragies sont essentiellement apparues chez les patientes atteintes de cancer du sein avancé après l’arrêt d’autres traitements hormonaux. Elles sont probablement imputables à des modifications du taux d’estradiol. Si les hémorragies persistent, des examens complémentaires sont indispensables.

Troubles d’ordre général
Très fréquent: épuisement/fatigue (18,6%), asthénie légère à modérée (18,6%).

Surdosage

L’expérience clinique lors de surdosage est limitée.
Les études cliniques ont été menées avec diverses posologies. Des doses uniques jusqu’à 60 mg ont été administrées à des sujets sains de sexe masculin, et des doses journalières jusqu’à 10 mg à des femmes ménopausées atteintes de cancer du sein avancé. Ces doses ont été bien tolérées.
Il n’existe pas d’antidote spécifique, le traitement de l’intoxication est donc symptomatique. Lors du traitement des surdosages, rechercher si d’autres médicaments ont été pris en même temps. Provoquer éventuellement des vomissements chez les patientes conscientes. Parce que l’anastrozole n’est que faiblement lié aux protéines plasmatiques, une dialyse peut également être efficace. De plus, mettre en oeuvre des mesures générales de soutien telles qu’une bonne surveillance de la patiente et des fonctions vitales.

Propriétés/Effets

Code ATC: L02BG03
L’anastrozole est un inhibiteur non stéroïdien de l’aromatase. Chez la femme ménopausée, l’estradiol est essentiellement formé à partir de l’androstènedione. La transformation de l’androstènedione en estrone a lieu dans les tissus périphériques par l’enzyme aromatase. L’estrone est ensuite à son tour convertie en estradiol. Des méthodes de dosage hautement sensibles ont montré que l’administration d’anastrozole à des femmes ménopausées à la dose journalière de 1 mg permettait une diminution >80% de la concentration d’estradiol. Il a été établi que la réduction du taux d’estradiol circulant peut avoir un effet inhibiteur sur la croissance des cancers du sein chez la femme.
Anastrozole est dénué de toute activité progestative, androgénique ou estrogénique.
Les doses allant jusqu’à 10 mg/jour d’anastrozole ne modifient pas la sécrétion de cortisol ou de l’aldostérone, mesurée avant et pendant une épreuve à l’ATCH. En conséquence, une administration simultanée de corticoïdes n’est pas nécessaire.

Efficacité clinique
Une étude de phase III (ATAC) à 3 bras, menée avec 9366 patientes ménopausées, a comparé l’anastrozole, le tamoxifène et l’association des 2 produits. Les patientes incluses avaient subi une opération d’un cancer du sein au stade I ou II, 84% étaient hormonorécepteurs positives, 61% étaient nodules négatives. 48% des patientes avaient subi une mastectomie, les 52% patientes restantes avaient subi une opération sans ablation du sein. 63% des patientes ont subi une radiothérapie, 22% une chimiothérapie.
Les résultats du traitement sur 5 années et défini selon le protocole avec une durée d’observation moyenne de 68 mois (1226 événements) sont disponibles. Le critère d’efficacité primaire était la survie sans maladie. La durée moyenne du traitement était de 60 mois. Seuls 8% des patientes étaient encore sous traitement après 68 mois.
La comparaison entre anastrozole (3125 patientes) et tamoxifène (3116 patientes) montre un risque de rechute plus faible pour la survie sans maladie dans le groupe sous anastrozole. Les risques relatifs étaient HR= 0,87, p= 0,0127 pour le groupe «intention to treat» (ITT) et HR= 0,83, p= 0,0049 pour le groupe des hormonorécepteurs positives.
Les cas de récidive étaient statistiquement plus faibles sous anastrozole que sous tamoxifène (HR= 0,79, p= 0,0005 dans le groupe ITT; HR= 0,74, p= 0,0002 dans le groupe des hormonorécepteurs positives).
Anastrozole montré une supériorité significative dans la population ITT sur le temps jusqu’à la survenue de métastases à distance (HR= 0,086; p= 0,04) et une tendance similaire dans le sous-groupe des hormonorécepteurs positives (HR= 0,84; p= 0,06).
Le risque d’un cancer du sein contralatéral était statistiquement plus faible dans le groupe anastrozole que dans le groupe sous tamoxifène.

Traitement du cancer du sein avancé
L’efficacité de l’anastrozole 1 mg dans le traitement de 1intention du cancer du sein avancé chez les femmes ménopausées a été étudiée dans 2 études contrôlées et comparées au tamoxifène (0027 et 0030). Dans l’étude 0027, les taux de réponse (RC+RP) étaient de 32,9% sous anastrozole et de 32,6% sous tamoxifène; le délai jusqu’à la progression s’élevait à 8,3 mois pour les 2 bras de l‘étude. Dans l’étude 0030, les taux de réponse (RC+RP) étaient de 21,1% sous anastrozole et de 17,0% sous tamoxifène; le délai jusqu’à la progression s’élevait à 11,1 mois sous anastrozole et à 5,6 mois sous tamoxifène. Les données sur la survie ne sont actuellement pas disponibles pour ces études.
Une étude menée avec l’anastrozole à la dose de 1 mg/jour après l’échec d’un traitement par le tamoxifène a montré un taux de réponse clinique (RC/RP entre 10,1% et 10,4%) comparable à celui obtenu avec l’acétate de mégestrol. La survie était significativement plus longue chez les patientes traitées par l’anastrozole (temps médian jusqu’au décès de 26,7 mois sous anastrozole contre 22,5 mois sous acétate de mégestrol). Aucune différence statistiquement significative n’est apparue entre les traitements pour les paramètres «réponses tumorales objectives» et «délai jusqu’à la progression».
L’étude SABRE a examiné les avantages d’un ajout de risédronate 35 mg par jour chez 234 femmes ménopausées sous traitement adjuvant par l’anastrozole. Elle a distingué 3 strates:
a) Faible risque de fractures (score T de 0 à –1 sans antécédent de fractures). Les patientes de la strate à faible risque n’ont reçu que de l’anastrozole en plus du traitement substitutif au calcium et à la vitamine D.
b) Risque modéré (score T d’ostéopénie de <–1 à –2 sans antécédent de fractures et sans facteurs de risque tels qu’âge avancé, ménopause précoce, faible poids corporel, tabagisme ou antécédents familiaux de fractures chez des parents de premier degré). En plus de l’anastrozole, les femmes de la strate à risque modéré ont reçu soit du risédronate, soit un placebo.
c) Risque élevé (score T d’ostéoporose de <–2 ou ostéopénie en présence de facteurs de risque). Les femmes de la strate à risque élevée ont toutes reçu du risédronate.
Les femmes de la strate à faible risque n’ont présenté à 12 mois aucune modification de la densité minérale osseuse (DMO), mais à 24 mois une réduction significative de 2,07% (p= 0,01) de la DMO du rachis lombaire par rapport aux valeurs initiales.
Chez les femmes de la strate à risque modéré, on a pu observer à 12 et à 24 mois un avantage du traitement complémentaire par risédronate, avec augmentation de la DMO en mesure de 1,2 et de 2,4% dans le groupe sous risédronate, tandis que la DMO a baissé de 1,22 et de 1,76% dans le groupe sous placebo.
Chez les femmes de la strate à risque élevé, la différence versus valeurs initiales a été de 3,36% à 12 mois et de 3,02% à 24 mois.
L’étude ne rapporte pas de données de fractures.

Pharmacocinétique

La pharmacologie de l’anastrozole est dose-linéaire.

Absorption
L’anastrozole est rapidement résorbé; les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l’espace de 2 heures après la prise à jeun. La biodisponibilité orale s’élève à 100–104%. L’ingestion d’aliments entraîne une légère diminution de la vitesse à laquelle la concentration plasmatique maximale est atteinte (C= 36 ng/ml après la prise de 1 mg de l’anastrozole), sans modifier cependant l’ampleur de la résorption.
A la posologie de 1 mg par jour, 7 jours sont nécessaires pour atteindre environ 90–95% de la concentration plasmatique à l’état d’équilibre.

Distribution
La liaison de l’anastrozole aux protéines est de 40% environ. Le volume de distribution Vdss/F s’élève à environ 90 litres.

Métabolisme
Chez la femme ménopausée, l’anastrozole est largement métabolisé dans le foie. La transformation métabolique s’effectue par N-désalkylation, hydroxylation et glucuronoconjugaison. Le triazole, l’un des principaux métabolites dans le plasma et l‘urine, ne possède aucun effet inhibiteur sur l’aromatase.
Les études effectuées sur les hépatocytes humains et sur les microsomes montrent que le turnover de l’anastrozole est très lent. Les iso-enzymes du cytochrome impliqués dans le métabolisme n’ont pas été déterminés.

Elimination
L’anastrozole est éliminé principalement dans l’urine sous forme de métabolites. Moins de 10% d’une dose se retrou­vent dans l’urine sous forme inchangée dans les 72 heures suivant l’administration. La demi-vie d’élimination de l’anastrozole s’élève à 40–50 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients
La clairance chez les volontaires avec cirrhose du foie ou insuffisance rénale stabilisées se situe dans les limites normales observées chez les volontaires sains.
La pharmacocinétique de l’anastrozole chez la femme ménopausée est indépendante de l’âge.
La pharmacocinétique n’a pas été étudiée chez l’enfant.

Données précliniques

Lors d’études sur la toxicité aiguë, la dose létale moyenne chez les rongeurs était supérieure à 100 mg/kg/jour par voie orale, et supérieure à 50 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale. Chez le chien, la dose létale moyenne par voie orale était supérieure à 45 mg/kg/jour lors d’une étude de toxicité aiguë par voie orale.

Toxicité chronique
Les études de toxicité chronique ont été réalisées chez le rat et le chien par administration réitérée. Au cours de ces études de toxicité, le seuil de dose critique à partir duquel une toxicité se manifeste, n’a pas été établi pour l’anastrozole. Les effets qui ont été observés aux doses faibles (1 mg/kg/jour) et moyennes (chien: 3 mg/kg/jour; rat: 5 mg/kg/jour) étaient imputables soit aux propriétés pharmacologiques, soit à l’induction enzymatique de l’anastrozole, et n’étaient associés à aucune modification toxique ou dégénérative.

Mutagénicité
L’anastrozole s’est avéré exempt de pouvoir mutagène ou clastogène dans les études de toxicologie génétique.

Toxicité de reproduction
(Voir «Grossesse/Allaitement».)

Cancérogénicité
Une étude d’oncogénicité de 2 ans chez le rat a montré une augmentation de l’incidence chez la femelle des néoplasmes hépatiques et des polypes du stroma utérin et chez le mâle des adénomes thyroïdiens à la dose élevée de 25 mg/kg/jour. L’exposition à laquelle ces modifications sont apparues est environ 100 fois supérieure à l’exposition atteinte en médecine humaine aux doses thérapeutiques. Les modifications citées sont considérées comme cliniquement non pertinentes dans le traitement des patientes par l’anastrozole.
Une étude d’oncogénicité de 2 ans chez la souris a entraîné une induction de tumeurs ovariennes bénignes et un changement de l’incidence des néoplasmes lymphoréticulaires (moins de sarcomes histiocytaires chez les femelles et plus de décès secondaires à des lymphomes). Ces observations sont considérées comme des effets de l’inhibition de l’aromatase spécifiques à la souris, et sans pertinence clinique pour le traitement des patientes par l’anastrozole.

Remarques particulières

Ne plus administrer le médicament après la date de pé­remption indiquée par «EXP» sur l’emballage.

Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver le médicament au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

61677 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6301 Zug.

Mise à jour de l’information

Mai 2009.