OEMéd

Composition

Principe actif: clopidogrelum ut clopidogreli besilas.
Excipients: excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 75 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention des accidents vasculaires ischémiques d’origine athérothrombotique tels que infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou mort vasculaire chez des patients ayant subi un accident vasculaire cérébral récent (7 jours jusqu’à env. 6 mois), un infarctus du myocarde récent (quelques jours jusqu’à 5 semaines) ou lors d’artériopathie périphérique des membres inférieurs manifeste.

Posologie/Mode d’emploi

Clopidolut doit être administré 1 fois par jour au cours ou en dehors du repas.

Prévention des accidents vasculaires ischémiques
1 comprimé pelliculé à 75 mg de Clopidolut, en 1 prise quotidienne.

Enfant et adolescent
La tolérance et l’efficacité n’ont pas été démontrées chez les sujets âgés de moins de 18 ans.

Insuffisants rénaux et hépatiques
Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez le sujet âgé (voir «Pharmacocinétique»). Cependant, on ne dispose que de données limitées concernant l’utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade.
De même, l’expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population.

CYP2C19 poor metaboliser
La faible métabolisation par le CYP2C19 est associée à une réduction de la réponse au clopidogrel. La posologie optimale pour les faibles métaboliseurs doit encore être déterminée.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à tout autre constituant du produit; antécédents de réactions allergiques à la ticlopidine.
Lésions organiques susceptibles de saigner: p.ex. ulcère gastroduodénal en période d’activité ou accident vasculaire cérébral hémorragique en phase aiguë.
Insuffisance hépatique sévère.
Diathèses hémorragiques.

Mises en garde et précautions

Le purpura thrombopénique thrombotique (PTT) est une complication potentiellement mortelle qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.
En raison du risque de saignement et d’effets indésirables hématologiques, une Numération Formule Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois qu’une suspicion clinique de saignement survient pendant le traitement (voir «Effets indésirables»).
En l’absence de données, le clopidogrel n’est pas recommandé à la phase aiguë d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques (datant de moins de 7 jours).
La prudence est de mise en cas d’hypertension mal contrôlée ou non traitée.
Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence en cas de risque hémorragique lié à un traumatisme, à une intervention chirurgicale, en cas de lésion susceptible d’entraîner une hémorragie (en particulier gastrointestinale et intraoculaire) ou à toute autre cause.
Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, sera effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après des gestes cardiaques invasifs ou de la chirurgie.
Dans les cas d’une intervention chirurgicale programmée et si l’effet antiagrégant plaquettaire n’est pas souhaitable, il convient d’arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l’intervention.
Les médicaments pouvant provoquer des lésions gastro-intestinales (les anti-inflammatoires non stéroïdiens par exemple) seront administrés avec prudence chez les malades traités par le clopidogrel.
Les patients doivent être informés que le traitement par le clopidogrel peut allonger le temps de saignement et qu’ils doivent consulter un médecin en cas de saignement ­anormal (par sa localisation ou sa durée). Les patients doivent informer le médecin ou le dentiste du traitement par le clopidogrel avant la prescription d’un nouveau médicament ou avant un geste chirurgical programmé.
Chez les patients souffrant d’accident ischémique transitoire ou d’accident vasculaire cérébral, qui courent le risque de présenter des événements ischémiques récurrents, la combinaison d’aspirine et de clopidogrel a été démontrée comme augmentant les saignements majeurs. C’est pourquoi, une telle combinaison doit être administrée avec prudence en dehors des situations cliniques dans lesquelles elle a été démontrée comme bénéfique.
En cas d’infarctus du myocarde récent, le clopidogrel ne doit pas être utilisé après traitement fibrinolytique par la streptokinase. Dans ces conditions, les saignements ont été plus fréquents qu’avec d’autres traitements thrombolytiques.

Interactions

En complément de l’information sur les interactions médicamenteuses décrites ci-dessous, les patients inclus dans les études cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux traitements associés incluant diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont insuline), antiépileptiques, hormonothérapie de substitution et anti-GP IIb/IIIa sans manifestation d’interaction cliniquement significative.
Il convient d’utiliser le clopidogrel avec prudence chez les patients traités par AAS, anti-inflammatoires non stéroidiens, héparine, anti-GP IIb/IIIa ou thrombolytiques.

Acide acétylsalicylique (AAS)
L’AAS n’a pas modifié l’inhibition exercée par le clopidogrel sur l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP tandis que le clopidogrel a potentialisé l’activité de l’AAS sur l’agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l’administration simultanée de 500 mg d’AAS deux fois par jour pendant une journée n’a pas modifié de façon significative l’allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel.
Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’AAS est possible, pouvant conduire à une augmentation du risque de saignement.

Anticoagulants injectables
Dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n’a pas été nécessaire de modifier la posologie de l’héparine et l’activité de l’héparine sur la coagulation n’a pas été altérée. L’administration simultanée d’héparine n’a pas modifié l’inhibition de l’agrégation plaquettaire due au clopidogrel. Néanmoins, la sécurité de cette association n’a pas été formellement établie, par conséquent l’administration simultanée de ces deux produits devra être faite avec prudence.

Thrombolytiques
La tolérance a été étudiée au décours d’un infarctus du myocarde. La fréquence d’accidents hémorragiques notables au plan clinique a été similaire à celle observée lors de l’administration simultanée d’AAS, de thrombolytiques et d’héparines. Cependant, l’utilisation simultanée de clopidogrel et de thrombolytiques, en particulier la streptokinase, voir «Mises en garde et précautions», impose la prudence.

Anticoagulants oraux
Lors d’une étude clinique contrôlée contre placebo (clopidogrel versus placebo associé à la warfarine chez les patients présentant une fibrillation auriculaire) la coadministration de clopidogrel n’a modifié ni la pharmacodynamie (INR) ni la pharmacocinétique de la warfarine.
L’administration concomitante de clopidogrel et de warfarine est susceptible de s’accompagner d’un risque accru de saignements. Des effets semblables ne sont pas à exclure avec d’autres anticoagulants oraux tels que la phenprocoumone et l’acénocoumarol.

Anti-inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)
Une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l’administration concomitante de clopidogrel et de naproxène augmente la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d’études d’interactions avec d’autres AINS, il n’est pas actuellement clairement établi si le risque d’augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec tous les AINS. Par conséquent, l’association clopidogrel/AINS impose la prudence (voir «Mises en garde et précautions»).

Interactions avec d’autres médicaments
Des études in vitro , utilisant des microsomes de foie humain ont montré que le métabolite acide carboxylique du clopidogrel peut inhiber l’activité enzymatique du cytochrome P450 2C9. Les cytochromes 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 et 2A6 n’ont pas été inhibés.
Le clopidogrel est un faible inhibiteur du CYP2B6.
In vitro , les voies métaboliques menant à la formation du métabolite actif passent par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Un essai clinique d’une association de clopidogrel 75 mg et de kétoconazole 200 mg chez des volontaires sains indique une augmentation de la Cmax et de l’AUC du principal métabolite inactif du clopidogrel de respectivement 1,15 et 1,5 fois.
In vitro (microsomes hépatiques), la formation du métabolite actif augmente sous rifampicine, on observe par ailleurs une inhibition avec l’érythromycine. Il n’est pas clair dans quelle mesure les inducteurs ou inhibiteurs influencent l’effet clinique du clopidogrel, l’administration concomitante devrait toutefois avoir lieu avec prudence. Il s’agit d’éviter autant que possible notamment les médicaments qui sont en même temps inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4, tels que l’amiodarone, le fluconazole, le voriconazole, le miconazole, l’imatinib et la délavirdine. L’activité pharmacodynamique du clopidogrel n’a pas été significativement influencée par l’administration concomitante de phénobarbital (inducteur du CYP3A4). L’absorption du clopidogrel est augmentée par les inhibiteurs de MDR1 (p-Gp). Une co-médication avec des inhibiteurs de MDR1 tels que la ciclosporine, le vérapamil et la quinidine devrait donc avoir lieu avec prudence.
Le clopidogrel étant métabolisé partiellement par le CYP2C19 en métabolite actif, l’utilisation de médicaments qui inhibent l’activité de cette enzyme pourrait conduire à une baisse des concentrations en métabolite actif du clopidogrel et à une diminution de son efficacité clinique. Aussi, toute utilisation concomitante de tels médicaments CYP est-elle déconseillée. Parmi les médicaments qui inhibent le CYP2C19, citons l’oméprazole, l’ésoméprazole, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le voriconazole, le fluconazole, la ciprofloxacine, la cimétidine, la carbamazépine, l’oxcarbamazépine et le chloramphénicol. Si un inhibiteur de la pompe à protons doit être administré, il convient d’en choisir un qui entraîne une faible inhibition du CYP2C19, tel que le pantoprazole. Par ailleurs, les antiacides n’ont pas d’influence sur l’absorption du clopidogrel.
Les patients ayant une fonction du CYP2C19 génétiquement diminuée (poor metabolisers) ont des taux de métabolites actifs de 70% inférieurs à ceux de patients ayant une activité du CYP2C19 normale, de même qu’une moindre inhibition de l’agrégation plaquettaire et ils peuvent présenter une plus forte incidence d’événements cardiovasculaires, y compris d’infarctus du myocarde et de thromboses en relation avec les stents.
Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n’a été constatée lors de l’administration simultanée de clopidogrel et d’aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l’activité pharmacodynamique du clopidogrel n’a pas présenté de modification sensible en cas d’administration simultanée de phénobarbital, de cimétidine ou d’oestrogènes. En complément, dans une étude d’interaction avec la warfarine, un substrat sensible à l’isoenzyme CYP2C9, le clopidogrel n’a modifié ni la pharmacodynamie (INR) ni la pharmacocinétique de la warfarine.
L’administration concomitante de clopidogrel n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine, ni ceux de la théophylline. Les antiacides n’ont pas exercé d’incidence sur l’absorption du clopidogrel.

Grossesse/Allaitement

Des études de l’influence sur la fonction de reproduction ont été réalisées chez le rat avec des posologies allant jusqu’à 500 mg/kg/jour et chez le lapin jusqu’à 300 mg/kg/jour; aucune n’a révélé d’effet du clopidogrel sur la fécondité ou sur l’état du foetus. Néanmoins, on ne dispose pas d’étude spécifique et contrôlée chez la femme enceinte. Dans la mesure où les études de la reproduction chez l’animal ne permettent pas toujours de prévoir la réponse chez l’espèce humaine, le clopidogrel sera administré au cours de la grossesse uniquement lorsque l’indication est indispensable.
Les études réalisées chez le rat ont montré que le clopidogrel et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Il n’existe pas de données concernant l’excrétion du médicament dans le lait chez l’espèce humaine. Pendant le traitement avec clopidogrel il ne faut pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune incidence sur l’aptitude à conduire des véhicules ni sur les performances psychométriques n’a été observée au cours de l’administration de clopidogrel.

Effets indésirables

La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42’000 malades dont plus de 9000 ont été traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables notables au plan clinique ont été observés dans des études cliniques contrôlées. Une étude évaluant la comparaison du clopidogrel avec l’AAS 325 mg/jour, les deux autres l’association du clopidogrel avec AAS 75–325 mg/jour.
Dans l’étude CAPRIE, clopidogrel 75 mg par jour a été bien toléré en comparaison à l’AAS 325 mg par jour, indépendamment de l’âge, du sexe et de l’appartenance ethnique.
Chez les malades traités par clopidogrel, le taux de fréquence global de saignement a été de 9,3%, la fréquence des épisodes sévères a été de 1,4% et des saignements gastro-intestinaux de 2,0% (avec hospitalisation 0,7%). Le taux de fréquence des saignements intracrâniens a été de 0,4%.
Les effets indésirables sont classés par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10’000, <1/1000) et très rares (<1/10’000).
Les évènements rapportés avec une fréquence très rare proviennent de la base de données post-marketing alors que ceux avec une fréquence plus élevée proviennent des essais cliniques.

Troubles du système immunitaire
Très rares: réactions anaphylactoïdes, maladie sérique, angioedème.

Troubles hématologiques
Occasionnels: leucopénie, éosinophilie, augmentation du temps de saignement, diminution des plaquettes.
Rares: neutropénie sévère (<0,45× 109 /l), thrombocytopénie (<80× 109 /l).
Très rares: anémie aplasique, agranulocytose, pancytopénie, thrombocytopénie sévère (≤30× 109 /l), PTT.

Troubles hémorragiques
Fréquents: saignement global et épisodes sévères de saignements gastro-intestinaux (occasionnellement nécessité d’une hospitalisation), de purpura, d’ecchymose et d’hématome.
Très rares: des cas graves de saignement cutané (purpura), musculo-articulaire (hémarthrose, hématome), oculaire (saignement conjonctival, intra-oculaire, rétinien), d’épistaxis, de saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), d’hématurie et d’hémorragie de la plaie opératoire ont été rapportés; quelques cas de saignements dont l’issue a été fatale ont été rapportés (notamment d’hémorragie intracrânienne, gastro-intestinale et rétro-péritonéale).

Troubles du système nerveux central et périphérique
Occasionnels: céphalée, étourdissement, paresthésie.
Rares: vertige.
Très rares: troubles du goût.

Troubles psychiatriques
Très rares: confusion, hallucinations.

Troubles vasculaires
Très rares: vasculite, hypotension.

Troubles respiratoires
Très rares: bronchospasme, pneumonite interstitielle.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: dyspepsie, douleur abdominale, diarrhée.
Occasionnels: nausée, gastrite, flatulence, constipation, vomissement, ulcère gastrique, ulcère duodénal.
Très rares: colite, pancréatite, stomatite.

Troubles hépato-biliaires
Très rares: hépatite, insuffisance hépatique aiguë.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquents: rash.
Occasionnels: prurit.
Très rares: dermatite bulleuse (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), rash érythémateux, rash maculo-papulaire, urticaire, eczéma, lichen plan.

Troubles musculo-squelettiques
Très rares: arthralgie, arthrite, myalgie.

Troubles rénaux et urinaires
Très rares: glomérulopathie, élévation de créatinine.

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Très rares: fièvre.
De très rares cas de PTT ont été rapportés lors de l’utilisation de clopidogrel, parfois après un court délai d’exposition. Cette affection est caractérisée par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre.

Surdosage

Une administration massive de clopidogrel peut être responsable d’un allongement du temps de saignement, et par conséquence de complications hémorragiques.
Il n’existe aucun antidote connu à l’activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d’un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AC04
Le clopidogrel est une pro-drogue, qui doit être métabolisée par les enzymes du CYP450 pour donner le métabolite actif qui inhibe l’agrégation plaquettaire en inhibant sélectivement la liaison de l’adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12 et l’activation consécutive du complexe GPIIb/IIIa par l’ADP. L’agrégation plaquettaire provoquée par des agonistes autres que l’ADP est aussi inhibée en neutralisant l’amplification de l’activation plaquettaire par l’ADP libérée.
L’activité du clopidogrel est liée à une modification irréversible du récepteur plaquettaire de l’ADP. Les plaquettes des sujets traités par le clopidogrel sont modifiées pour leur durée de vie restante (soit 7–10 jours environ) et le retour à une fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes.
Tous les patients ne présentent pas l’inhibition plaquettaire appropriée, parce que le métabolite actif est formé par les enzymes du CYP450, dont certains sont polymorphiques ou sujets à l’inhibition par d’autres substances (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique: Pharmacogénétique»).
Une inhibition de l’agrégation plaquettaire statistiquement significative et dose-dépendante a été observée 2 heures après la prise orale d’une dose unique de clopidogrel. L’administration réitérée à raison de 75 mg par jour s’est traduite par une inhibition importante de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP à partir du 1er jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d’équilibre entre le jour 3 et le jour 7. A l’état d’équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d’obtenir un taux moyen d’inhibition de 40 à 60%.
Ce taux d’inhibition a pu être obtenu dès la première heure (55% d’inhibition) après l’administration d’une dose de charge de 300 mg et maintenu dans le temps avec l’administration quotidienne de 75 mg.
L’agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 7 jours après l’arrêt du traitement.

Etudes cliniques
L’étude CAPRIE a inclus 19’185 patients présentant un infarctus du myocarde dans les derniers 35 jours ou un accident ischémique vasculaire cérébral dans les 6 mois à 1 semaine précédant l’étude ou une artériopathie périphérique symptomatique. Les malades ont été répartis de façon aléatoire entre un traitement par le clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou par l’acide acétylsalicylique à raison de 325 mg/jour et ils ont fait l’objet d’un suivi de 1 à 3 ans (moyenne 1,6 ans).
L’efficacité du clopidogrel a été estimée par la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d’évaluation combinant l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d’origine vasculaire) par rapport à l’AAS. Dans l’analyse en intention de traiter (ITT), 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1’020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif [RRR] 8,7%, [95% IC: 0,2 à 16,4]; (p= 0,045). L’analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence sig­nificative entre le clopidogrel (5,8%) et l’AAS (6,0%).
Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p= 0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d’infarctus du myocarde) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de l’AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7,3%; IC: –5,7 à 18,7). Chez les malades qui ont été inclus dans l’étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR = –­4,0%; IC –22,5 à 11,7). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de moins de 75 ans. Les résultats des analyses de sous-groupes doivent être interprétés avec précaution, car la puissance statistique de l’étude n’est pas suffisante pour conclure de façon définitive sur ces analyses.

Pharmacocinétique

Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale de doses de 75 mg/jour et les concentrations maximales moyennes de clopidogrel inchangé sont atteintes environ 45 minutes après l’administration. Les données d’élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d’absorption est au moins égal à 50%.

Distribution
In vitro , le clopidogrel et son principal métabolite inactif circulant se lient dans une grande mesure de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux protéines n’est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations. Une faible quantité se lie de manière irréversible.

Métabolisme
Le clopidogrel est une pro-drogue et il subit une biotransformation au niveau hépatique. In vitro et in vivo , le clopidogrel est métabolisé selon deux voies métaboliques principales: l’une passant par les estérases et menant à l’hydrolyse en dérivé acidecarboxylique inactif (85% des métabolites circulant) et l’autre passant par de multiples cytochromes P450. Le clopidogrel est d’abord métabolisé en métabolite intermédiaire, le 2-oxo-clopidogrel. L’étape métabolique successive résulte dans la formation du métabolite actif, le dérivé thiol du clopidogrel. In vitro , cette voie métabolique passe par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6.
Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro , se fixe rapidement et irréversiblement aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l’agrégation plaquettaire.
Dans la gamme de posologie de 50 à 150 mg de clopidogrel, le principal métabolite circulant présente une Cmax et une AUC linéaires.
Des études in vitro , utilisant des microsomes de foie humain ont montré que le métabolite acide carboxylique du clopidogrel peut inhiber l’activité enzymatique du cytochrome P450 2C9, les cytochromes 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 et 2A6 n’ont pas été inhibés.
Cependant, dans une étude d’interaction avec la warfarine, un substrat sensible à l’isoenzyme 2C9, le clopidogrel n’a modifié ni la pharmacodynamie (INR) ni la pharmacocinétique de la warfarine. Ainsi une inhibition in-vivo des isoenzymes du P450 (2C9 inclus) et une interaction métabolique consécutive ne sont pas attendues avec le clopidogrel.

Elimination
Après administration par voie orale d’une dose de clopidogrel marquée au14 C chez l’homme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l’administration. Après administration d’une dose orale unique de 75 mg, la demi-vie du clopidogrel est d’environ 6 heures. La demi-vie d’élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d’une dose unique qu’après administration réitérée.

Pharmacogénétique
La pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel et les effets antiplaquettaires, tels que mesurés par des analyses de l’agrégation plaquettaire ex vivo, diffèrent selon le génotype de CYP2C19. L’allèle CYP2C19*1 correspond au métabolisme fonctionnel complet, alors que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 correspondent à un métabolisme réduit. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 comptent pour 85% des allèles de fonction réduite chez les personnes d’ethnicité blanche et pour 99% chez les per­sonnes de type asiatique. Les autres allèles associés à une diminution du métabolisme incluent les allèles CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8, mais ceux-ci sont moins fréquents dans la population générale. Les fréquences publiées pour les phénotypes et génotypes CYP2C19 courants sont listées ci-dessous. Les «extensive metabolisers» (CYP2C19*1/*1) représentent respectivement 74%, 66% et 38% de la population blanche, noire et chinoise; les «intermediate metabolisers» (CYP2C19*1/*2 ou *1/*3) représentent respectivement 26%, 29% et 50% de la population blanche, noire et chinoise et les «poor metabolisers» (CYP2C19*2/*2, *2/*3 ou *3/*3) représentent respectivement 2%, 4% et 14% de la population blanche, noire et chinoise.
Le métabolisme réduit du CYP2C19 chez les métaboliseurs intermédiaires et faibles a diminué la Cmax et l’AUC du métabolite actif de 30–50%.
Des tests pharmacogénétiques peuvent identifier les génotypes associés à la variabilité de l’activité du CYP2C19.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
La pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel n’est pas connue dans les populations spéciales.

Sujets âgés
Les taux plasmatiques du principal métabolite circulant ont été sensiblement plus élevés. Néanmoins, ces taux plasmatiques plus élevés n’ont pas entraîné de différence en ce qui concerne l’agrégation plaquettaire et le temps de saignement. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour les personnes âgées.

Insuffisance rénale
Après une administration réitérée de 75 mg/jour à des patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les volontaires sains. Cependant, l’allongement du temps de saignement a été similaire à l’allongement constaté chez les volontaires sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour.

Insuffisance hépatique
La Cmax du clopidogrel à la fois après une dose unique et à l’état d’équilibre chez les malades cirrhotiques (Child Pugh A, B) a été plusieurs fois supérieure à celle des sujets sains. Les malades cirrhotiques montrent aussi une AUC modérément plus élevée du métabolite principal circulant. Des patients présentant une cirrhose hépatique sévère n’ont pas été étudiés. Après administration réitérée de clopidogrel 75 mg/jour pendant 10 jours à des patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. Le temps de saignement moyen a également été similaire dans les deux ­groupes.

Appartenance ethnique
Voir «Pharmacocinétique: Pharmacogénétique».

Données précliniques

Au cours des essais précliniques chez le rat et le babouin, les effets les plus fréquemment observés ont été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins 25 fois supérieure à celle observée chez l’homme recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l’effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes du métabolisme hépatique n’a été observé chez l’homme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique.
A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, ulcères gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin.
Aucun effet cancérigène n’a été relevé lors de l’administration du clopidogrel à des souris pendant 78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu’à 77 mg/kg/jour (représentant au moins 25 temps exposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).
Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro et in vivo et n’a pas montré d’activité génotoxique.
Le clopidogrel n’a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles et n’a présenté de tératogénicité ni chez le rat ni chez le lapin. Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a été responsable d’un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule mère ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité) ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.

Remarques particulières

Ne pas utiliser au-delà de la date indiquée sur l’emballage avec la mention «Exp».

Remarques concernant le stockage
Comprimés à 75 mg: ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
À conserver à l’abri de la humidité dans l’emballage original et hors de la porteé des enfants.

Numéro d’autorisation

61691 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Dermapharm AG, Hünenberg.

Mise à jour de l’information

Novembre 2010.