Propriétés/Effets

Code ATC: B01AC04
Le clopidogrel est une pro-drogue, qui doit être métabolisée par les enzymes du CYP450 pour donner le métabolite actif qui inhibe l’agrégation plaquettaire en inhibant sélectivement la liaison de l’adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12 et l’activation consécutive du complexe GPIIb/IIIa par l’ADP. L’agrégation plaquettaire provoquée par des agonistes autres que l’ADP est aussi inhibée en neutralisant l’amplification de l’activation plaquettaire par l’ADP libérée.
L’activité du clopidogrel est liée à une modification irréversible du récepteur plaquettaire de l’ADP. Les plaquettes des sujets traités par le clopidogrel sont modifiées pour leur durée de vie restante (soit 7–10 jours environ) et le retour à une fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes.
Tous les patients ne présentent pas l’inhibition plaquettaire appropriée, parce que le métabolite actif est formé par les enzymes du CYP450, dont certains sont polymorphiques ou sujets à l’inhibition par d’autres substances (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique: Pharmacogénétique»).
Une inhibition de l’agrégation plaquettaire statistiquement significative et dose-dépendante a été observée 2 heures après la prise orale d’une dose unique de clopidogrel. L’administration réitérée à raison de 75 mg par jour s’est traduite par une inhibition importante de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP à partir du 1er jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d’équilibre entre le jour 3 et le jour 7. A l’état d’équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d’obtenir un taux moyen d’inhibition de 40 à 60%.
Ce taux d’inhibition a pu être obtenu dès la première heure (55% d’inhibition) après l’administration d’une dose de charge de 300 mg et maintenu dans le temps avec l’administration quotidienne de 75 mg.
L’agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 7 jours après l’arrêt du traitement.

Etudes cliniques
L’étude CAPRIE a inclus 19’185 patients présentant un infarctus du myocarde dans les derniers 35 jours ou un accident ischémique vasculaire cérébral dans les 6 mois à 1 semaine précédant l’étude ou une artériopathie périphérique symptomatique. Les malades ont été répartis de façon aléatoire entre un traitement par le clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou par l’acide acétylsalicylique à raison de 325 mg/jour et ils ont fait l’objet d’un suivi de 1 à 3 ans (moyenne 1,6 ans).
L’efficacité du clopidogrel a été estimée par la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d’évaluation combinant l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d’origine vasculaire) par rapport à l’AAS. Dans l’analyse en intention de traiter (ITT), 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1’020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif [RRR] 8,7%, [95% IC: 0,2 à 16,4]; (p= 0,045). L’analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence sig­nificative entre le clopidogrel (5,8%) et l’AAS (6,0%).
Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p= 0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d’infarctus du myocarde) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de l’AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7,3%; IC: –5,7 à 18,7). Chez les malades qui ont été inclus dans l’étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR = –­4,0%; IC –22,5 à 11,7). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de moins de 75 ans. Les résultats des analyses de sous-groupes doivent être interprétés avec précaution, car la puissance statistique de l’étude n’est pas suffisante pour conclure de façon définitive sur ces analyses.