Interactions

En complément de l’information sur les interactions médicamenteuses décrites ci-dessous, les patients inclus dans les études cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux traitements associés incluant diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont insuline), antiépileptiques, hormonothérapie de substitution et anti-GP IIb/IIIa sans manifestation d’interaction cliniquement significative.
Il convient d’utiliser le clopidogrel avec prudence chez les patients traités par AAS, anti-inflammatoires non stéroidiens, héparine, anti-GP IIb/IIIa ou thrombolytiques.

Acide acétylsalicylique (AAS)
L’AAS n’a pas modifié l’inhibition exercée par le clopidogrel sur l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP tandis que le clopidogrel a potentialisé l’activité de l’AAS sur l’agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l’administration simultanée de 500 mg d’AAS deux fois par jour pendant une journée n’a pas modifié de façon significative l’allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel.
Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’AAS est possible, pouvant conduire à une augmentation du risque de saignement.

Anticoagulants injectables
Dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n’a pas été nécessaire de modifier la posologie de l’héparine et l’activité de l’héparine sur la coagulation n’a pas été altérée. L’administration simultanée d’héparine n’a pas modifié l’inhibition de l’agrégation plaquettaire due au clopidogrel. Néanmoins, la sécurité de cette association n’a pas été formellement établie, par conséquent l’administration simultanée de ces deux produits devra être faite avec prudence.

Thrombolytiques
La tolérance a été étudiée au décours d’un infarctus du myocarde. La fréquence d’accidents hémorragiques notables au plan clinique a été similaire à celle observée lors de l’administration simultanée d’AAS, de thrombolytiques et d’héparines. Cependant, l’utilisation simultanée de clopidogrel et de thrombolytiques, en particulier la streptokinase, voir «Mises en garde et précautions», impose la prudence.

Anticoagulants oraux
Lors d’une étude clinique contrôlée contre placebo (clopidogrel versus placebo associé à la warfarine chez les patients présentant une fibrillation auriculaire) la coadministration de clopidogrel n’a modifié ni la pharmacodynamie (INR) ni la pharmacocinétique de la warfarine.
L’administration concomitante de clopidogrel et de warfarine est susceptible de s’accompagner d’un risque accru de saignements. Des effets semblables ne sont pas à exclure avec d’autres anticoagulants oraux tels que la phenprocoumone et l’acénocoumarol.

Anti-inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)
Une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l’administration concomitante de clopidogrel et de naproxène augmente la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d’études d’interactions avec d’autres AINS, il n’est pas actuellement clairement établi si le risque d’augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec tous les AINS. Par conséquent, l’association clopidogrel/AINS impose la prudence (voir «Mises en garde et précautions»).

Interactions avec d’autres médicaments
Des études in vitro , utilisant des microsomes de foie humain ont montré que le métabolite acide carboxylique du clopidogrel peut inhiber l’activité enzymatique du cytochrome P450 2C9. Les cytochromes 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 et 2A6 n’ont pas été inhibés.
Le clopidogrel est un faible inhibiteur du CYP2B6.
In vitro , les voies métaboliques menant à la formation du métabolite actif passent par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Un essai clinique d’une association de clopidogrel 75 mg et de kétoconazole 200 mg chez des volontaires sains indique une augmentation de la Cmax et de l’AUC du principal métabolite inactif du clopidogrel de respectivement 1,15 et 1,5 fois.
In vitro (microsomes hépatiques), la formation du métabolite actif augmente sous rifampicine, on observe par ailleurs une inhibition avec l’érythromycine. Il n’est pas clair dans quelle mesure les inducteurs ou inhibiteurs influencent l’effet clinique du clopidogrel, l’administration concomitante devrait toutefois avoir lieu avec prudence. Il s’agit d’éviter autant que possible notamment les médicaments qui sont en même temps inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4, tels que l’amiodarone, le fluconazole, le voriconazole, le miconazole, l’imatinib et la délavirdine. L’activité pharmacodynamique du clopidogrel n’a pas été significativement influencée par l’administration concomitante de phénobarbital (inducteur du CYP3A4). L’absorption du clopidogrel est augmentée par les inhibiteurs de MDR1 (p-Gp). Une co-médication avec des inhibiteurs de MDR1 tels que la ciclosporine, le vérapamil et la quinidine devrait donc avoir lieu avec prudence.
Le clopidogrel étant métabolisé partiellement par le CYP2C19 en métabolite actif, l’utilisation de médicaments qui inhibent l’activité de cette enzyme pourrait conduire à une baisse des concentrations en métabolite actif du clopidogrel et à une diminution de son efficacité clinique. Aussi, toute utilisation concomitante de tels médicaments CYP est-elle déconseillée. Parmi les médicaments qui inhibent le CYP2C19, citons l’oméprazole, l’ésoméprazole, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le voriconazole, le fluconazole, la ciprofloxacine, la cimétidine, la carbamazépine, l’oxcarbamazépine et le chloramphénicol. Si un inhibiteur de la pompe à protons doit être administré, il convient d’en choisir un qui entraîne une faible inhibition du CYP2C19, tel que le pantoprazole. Par ailleurs, les antiacides n’ont pas d’influence sur l’absorption du clopidogrel.
Les patients ayant une fonction du CYP2C19 génétiquement diminuée (poor metabolisers) ont des taux de métabolites actifs de 70% inférieurs à ceux de patients ayant une activité du CYP2C19 normale, de même qu’une moindre inhibition de l’agrégation plaquettaire et ils peuvent présenter une plus forte incidence d’événements cardiovasculaires, y compris d’infarctus du myocarde et de thromboses en relation avec les stents.
Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n’a été constatée lors de l’administration simultanée de clopidogrel et d’aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l’activité pharmacodynamique du clopidogrel n’a pas présenté de modification sensible en cas d’administration simultanée de phénobarbital, de cimétidine ou d’oestrogènes. En complément, dans une étude d’interaction avec la warfarine, un substrat sensible à l’isoenzyme CYP2C9, le clopidogrel n’a modifié ni la pharmacodynamie (INR) ni la pharmacocinétique de la warfarine.
L’administration concomitante de clopidogrel n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine, ni ceux de la théophylline. Les antiacides n’ont pas exercé d’incidence sur l’absorption du clopidogrel.