Mises en garde et précautions

Réactions d'origine immunologique - YERVOY en monothérapie
YERVOY est associé à des effets indésirables inflammatoires résultant d'une réponse immunitaire élevée ou excessive (effets indésirables d'origine immunologique), vraisemblablement liés au mécanisme d'action du médicament. Les effets indésirables d'origine immunologique, qui peuvent être sévères ou menaçant le pronostic vital, peuvent concerner les systèmes gastro-intestinaux, hépatiques, cutanés, nerveux, endocriniens ou concerner d'autres systèmes d'organes. Bien que la plupart des effets indésirables d'origine immunologique apparaissent pendant la période d'induction, leur survenue plusieurs mois après la dernière administration de YERVOY a également été rapportée. Diarrhée, augmentation de la fréquence des selles, selles sanglantes, élévation des tests hépatiques, rash et endocrinopathie doivent être considérés comme étant d'origine immunologique et liés à YERVOY, sauf si une autre étiologie a été identifiée. Un diagnostic précoce et une prise en charge appropriée sont essentiels pour minimiser les complications menaçant le pronostic vital.
Une corticothérapie systémique à hautes doses avec ou sans traitement immunosuppresseur additionnel peut être nécessaire pour la prise en charge des effets indésirables sévères d'origine immunologique.
Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique
YERVOY est associé à des effets indésirables gastro-intestinaux graves d'origine immunologique. Des cas de perforation gastro-intestinale fatale ont été rapportés lors des essais cliniques (voir «Effets indésirables»).
Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours d'une étude clinique de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (étude MDX010-20, voir «Propriétés/Effets»), le délai médian d'apparition des effets indésirables immunologiques gastro-intestinaux sévères ou fatals (Grade 3 à 5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour aux valeurs initiales) est survenue dans la plupart des cas (90%) avec un délai médian de 4 semaines (de 0,6 à 22 semaines) après le début du traitement.
Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes gastro-intestinaux évocateurs d'une colite ou d'une perforation gastro-intestinale d'origine immunologique. Les signes cliniques peuvent inclure une diarrhée, une augmentation de la fréquence de la motilité intestinale, une douleur abdominale, ou une hématochézie avec ou sans fièvre. Dans les essais cliniques, les colites d'origine immunologique étaient associées à des altérations inflammatoires de la muqueuse intestinale, avec ou sans ulcérations, et à une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles. Des cas d'infection à cytomégalovirus (CMV)/réactivation du CMV ont été signalés après la commercialisation chez des patients atteints de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes. Un bilan infectieux des selles devrait être effectué en cas de survenue d'une diarrhée ou d'une colite afin d'exclure une étiologie infectieuse ou d'autres étiologies alternatives.
Les recommandations de prise en charge d'une diarrhée ou colite sont établies en fonction de la gravité des symptômes (selon la classification du NCI-CTCAE v4). Les patients présentant une diarrhée légère à modérée (Grade 1 ou 2 – augmentation du nombre des selles jusqu'à 6 par jour) ou une suspicion de colite légère à modérée (par exemple, douleur abdominale ou sang dans les selles), peuvent poursuivre le traitement par YERVOY. Un traitement symptomatique (par exemple lopéramide, réhydratation) et une surveillance étroite sont conseillés. Si des symptômes légers à modérés récidivent ou persistent pendant 5 à 7 jours, l'administration de la prochaine dose programmée de YERVOY doit être reportée et un traitement par corticostéroïdes (par exemple, prednisone 1 mg/kg par voie orale une fois par jour ou équivalent) doit être initié. En cas de résolution vers un grade 0 ou 1 ou vers un retour aux valeurs initiales, le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant des diarrhées ou colites sévères (Grade 3 ou 4 - voir «Posologie/Mode d'emploi») et l'administration systémique de fortes doses de corticostéroïdes en IV doit être initiée immédiatement (la méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour a été utilisée lors des essais cliniques). Une fois la diarrhée ou les autres symptômes contrôlés, l'initiation de la diminution de la corticothérapie doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Au cours des essais cliniques, une diminution rapide de la corticothérapie (sur des périodes <1 mois) a abouti à la récidive des diarrhées ou des colites chez quelques patients. Les patients doivent être examinés afin de déceler des signes de perforation gastro-intestinale ou de péritonite.
L'expérience issue des essais cliniques sur la prise en charge des diarrhées ou colites réfractaires aux corticostéroïdes est limitée. Cependant, l'ajout d'un autre agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes devrait être envisagé dans les cas de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes, si d'autres causes sont exclues (y compris l'infection à cytomégalovirus (CMV)/la réactivation du CMV évaluée par PCR virale lors d'une biopsie, et toute autre étiologie virale, bactérienne et parasitaire). Au cours des essais cliniques, une dose unique d'infliximab 5 mg/kg était ajoutée sauf contre-indication. L'infliximab ne doit pas être utilisé en cas de suspicion de perforation gastro-intestinale ou de sepsis (voir l'information professionnelle de l'infliximab).
Hépatotoxicités d'origine immunologique
YERVOY est associé à de graves hépatotoxicités d'origine immunologique incluant des cas d'insuffisance hépatique fatale rapportés lors des essais cliniques (voir «Effets indésirables»).
Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai d'apparition d'une hépatotoxicité d'origine immunologique modérée à sévère ou fatale (Grade 2 à 5) était de 3 à 9 semaines après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était de 0,7 à 2 semaines.
Les taux de transaminases et de bilirubine doivent être évalués avant chaque administration de YERVOY, car des changements précoces des paramètres biologiques peuvent être les prémices d'une hépatite d'origine immunologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Des élévations des tests hépatiques peuvent apparaître en l'absence de symptômes cliniques. L'élévation des transaminases ou de la bilirubine totale doit être évaluée de façon à exclure d'autres causes d'atteinte hépatique (infection, progression tumorale ou médication associée), et être surveillée jusqu'à résolution des symptômes. Les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d'origine immunologique ont montré des signes d'inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).
Chez les patients présentant une élévation de grade 2 des transaminases (dans l'intervalle >3,0 à 5,0x LSN) ou de la bilirubine totale (dans l'intervalle >1,5 à 3,0x LSN), l'administration de la prochaine dose programmée doit être reportée, et la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à résolution. Après amélioration, le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients présentant une élévation de grade 3 (dans l'intervalle >5,0 à 20,0x LSN) ou grade 4 (>20,0x LSN) des transaminases ou une élévation de grade 3 (dans l'intervalle >3,0 à 10,0x LSN) ou grade 4 (>10,0x LSN) de la bilirubine, le traitement doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»), et l'administration systémique de corticostéroïdes à haute dose en IV (par exemple, méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour ou équivalent) doit être initiée immédiatement. Chez ces patients, la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à normalisation. Après disparition des symptômes et amélioration durable ou normalisation des tests hépatiques, l'initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Une élévation des tests hépatiques durant cette période peut être contrôlée par une hausse des doses de corticostéroïdes et un ralentissement du rythme de réduction des doses.
Chez les patients présentant une hausse significative des tests hépatiques réfractaire aux corticostéroïdes, l'ajout d'un agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes peut être envisagé. Au cours des essais cliniques, le mycophénolate mofétil était utilisé chez les patients ne répondant pas au traitement par corticostéroïdes, ou chez les patients qui présentaient une élévation des tests hépatiques pendant la phase de diminution des doses de corticostéroïdes ne répondant pas à la hausse des doses de corticostéroïdes (voir l'information professionnelle du mycophénolate mofétil).
Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
YERVOY est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique, incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et des cas de nécrolyse épidermique toxique (NET) fatale rapportés lors des essais cliniques (voir «Effets indésirables»).
Des symptômes systémiques (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS], réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) ont été rapportés dans les études cliniques et après l'introduction sur le marché (voir «Effets indésirables»). La DRESS se présente sous forme d'éruption cutanée avec éosinophilie en lien avec un ou plusieurs des symptômes suivants: fièvre, lymphadénopathie, œdèmes au visage et implication des organes internes (foie, rein, poumon). La DRESS peut avoir un temps de latence long (de deux à huit semaines) entre l'exposition au médicament et l'apparition de la maladie.
Les rashs et prurits induits par YERVOY étaient d'une manière prédominante légers ou modérés (Grade 1 ou 2) et répondaient à un traitement symptomatique. Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai médian d'apparition d'effets indésirables cutanés modérés à sévères ou fatals (Grade 2 à 5) était de 3 semaines (0,9 à 16 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution des symptômes est survenue dans la plupart des cas (87%), avec un délai médian de 5 semaines (de 0,6 à 29 semaines) après le début du traitement.
Les rashs et prurits induits par YERVOY doivent être pris en charge en fonction de leur gravité. Les patients présentant un effet indésirable cutané léger à modéré (Grade 1 ou 2) peuvent poursuivre le traitement par YERVOY, avec un traitement symptomatique additionnel (par exemple des antihistaminiques). En cas de rashs ou prurit légers à modérés qui persistent pendant 1 à 2 semaines et ne s'améliorent pas avec un traitement par dermocorticostéroïdes, un traitement par corticostéroïdes per os doit être initié (par exemple, prednisone 1 mg/kg une fois par jour ou équivalent).
Chez les patients présentant un effet indésirable cutané sévère (Grade 3), l'administration de la prochaine dose programmée de YERVOY doit être reportée. Si les symptômes initiaux régressent vers un grade 1 ou se résolvent, le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant un rash très sévère (Grade 4) (y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique) ou un prurit sévère (Grade 3) (voir «Posologie/Mode d'emploi»), et un traitement systémique par corticostéroïdes IV à hautes doses (par exemple, méthylprednisolone 2 mg/kg/jour) doit immédiatement être initié. Une fois le rash ou le prurit contrôlé, l'initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois.
La prudence est de rigueur lorsque l'on envisage d'utiliser YERVOY des patients ayant eu antérieurement une réaction cutanée indésirable grave ou engageant le pronostic vital lors d'un précédent traitement du cancer par immunothérapie.
Effets indésirables neurologiques d'origine immunologique
YERVOY est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Des cas fatals de syndrome de Guillain-Barré ont été rapportés lors des essais cliniques. Des symptômes de type myasthénique ont également été rapportés (voir «Effets indésirables»). Les patients peuvent présenter une faiblesse musculaire ou une neuropathie sensitive.
Après la mise sur le marché, des cas de myélite transverse ont été observés au cours d'un traitement par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signes ou symptômes pouvant indiquer une myélite.
Les neuropathies motrices inexpliquées, faiblesses musculaires, ou neuropathies sensitives durant plus de 4 jours doivent être explorées, et une origine non inflammatoire, telle que progression de la maladie, infections, syndromes métaboliques et médication associée, doit être exclue. Chez les patients présentant une neuropathie modérée (Grade 2) (motrice avec ou sans sensibilité) vraisemblablement liée à YERVOY, l'administration de la prochaine dose programmée doit être reportée. Si les symptômes neurologiques régressent vers l'état initial, le patient peut reprendre le traitement par YERVOY (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une neuropathie sensitive sévère (Grade 3 ou 4) suspectée d'être liée à YERVOY (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent être traités selon les recommandations en vigueur pour la prise en charge de la neuropathie sensitive, et l'administration de corticostéroïdes IV (par exemple, méthylprednisolone 2 mg/kg/jour) doit être initiée immédiatement.
Les signes d'une neuropathie motrice évolutive doivent être considérés comme étant d'origine immunologique et pris en charge en conséquence.
Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une neuropathie motrice sévère (Grade 3 ou 4) quelle qu'en soit la cause (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Endocrinopathies d'origine immunologique
Le traitement par YERVOY peut provoquer une inflammation du système endocrinien, ce qui se manifeste par une hypophysite, un hypopituitarisme, une insuffisance surrénale, une hypothyroïdie, un diabète sucré et une acidocétose diabétique (voir «Effets indésirables»). Les patients peuvent présenter des symptômes non spécifiques similaires à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une pathologie sous-jacente. Les manifestations cliniques les plus fréquentes sont des maux de tête et une fatigue. Les symptômes peuvent aussi inclure une altération du champ visuel, des troubles du comportement, des troubles électrolytiques, et une hypotension. L'insuffisance surrénale aiguë, comme cause des symptômes du patient, doit être exclue. L'expérience clinique des endocrinopathies associées à YERVOY est limitée. YERVOY en monothérapie ou en association avec le nivolumab peut causer un diabète sucré de type 1. La glycémie doit être surveillée. En cas d'hyperglycémie grave (grade 3) le traitement par YERVOY en monothérapie et en association avec le nivolumab doit être suspendu jusqu'à ce que la glycémie se normalise. En cas d'hyperglycémie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), YERVOY en monothérapie et en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai d'apparition d'une endocrinopathie d'origine immunologique modérée à très sévère (Grade 2 à 4) était de 7 à près de 20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies d'origine immunologique observées au cours des essais cliniques étaient généralement contrôlées par un traitement immunosuppresseur et un traitement hormonal substitutif.
En cas de signes d'insuffisance surrénale aiguë tels que déshydratation sévère, hypotension, ou choc, l'administration immédiate de corticostéroïdes IV à activité minéralocorticoïde est recommandée et une infection ou un sepsis doit être recherché chez le patient. En cas de signes d'insuffisance surrénale, sans crise aiguë, des examens complémentaires doivent être envisagés comprenant notamment une évaluation biologique et de l'imagerie. Une évaluation de la fonction endocrinienne via les résultats des tests biologiques peut être effectuée avant d'initier un traitement par corticostéroïdes. Si l'examen de l'hypophyse par imagerie ou si les tests biologiques de la fonction endocrinienne sont anormaux, un court traitement par corticostéroïdes à hautes doses (par exemple, dexaméthasone 4 mg toutes les 6 heures ou équivalent) est recommandé pour traiter l'inflammation de la glande affectée. L'administration de la prochaine dose programmée de YERVOY doit en outre être reportée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il n'est actuellement pas connu si le traitement par corticostéroïdes rétablit ou non la fonction de l'hypophyse. Un traitement hormonal substitutif approprié doit également être initié. Un traitement hormonal substitutif au long cours peut s'avérer nécessaire.
Une fois les symptômes ou les anomalies biologiques contrôlés et que l'amélioration de l'état général du patient est patent, le traitement par YERVOY peut être repris et l'initiation de la diminution des doses de corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois.
Autres effets indésirables d'origine immunologique
GCSH allogéniques et traitement par YERVOY
Une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) grave ou fatale peut survenir chez des patients qui reçoivent YERVOY avant ou après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogéniques. Évaluez le bénéfice d'un traitement par YERVOY par rapport aux risques après une GCSH allogénique.
Les effets indésirables suivants, dont l'origine immunologique est suspectée, ont été rapportés chez les patients traités par YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20: uvéite, éosinophilie, élévation du taux de lipase, et glomérulonéphrite. De plus, des cas d'iritis, anémie hémolytique, élévation des taux d'amylase, insuffisance multi-organe et pneumonie ont été rapportés chez les patients traités par YERVOY 3 mg/kg + vaccin peptidique gp100, dans l'étude MDX010-20. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada et des décollements séreux de la rétine ont été rapportés post-commercialisation (voir «Effets indésirables»).
Si ces effets sont sévères (Grade 3 ou 4), ils peuvent nécessiter un traitement systémique immédiat par corticostéroïdes à hautes doses et l'arrêt du traitement par YERVOY (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Pour les uvéites, iritis, décollements séreux de la rétine ou épisclérites liées à un traitement par YERVOY, un traitement par corticostéroïdes en collyre doit être prescrit. Une perte de vision temporaire a été rapportée chez des patients présentant une inflammation oculaire liée à YERVOY.
Le rejet des greffes d'organes solides a été observé dans l'environnement post-commercialisation chez les patients ayant reçu un traitement par YERVOY. Le traitement par l'ipilimumab peut augmenter le risque de rejet chez les receveurs de greffes d'organes solides (voir «Effets indésirables»).
De rares cas de myocardite (y compris d'issue fatale) et de rares cas de myosite ont été rapportés sous monothérapie par YERVOY. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit être adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement sans délai. En fonction de la sévérité de la myotoxicité, le traitement par YERVOY en monothérapie devrait être suspendu ou arrêté définitivement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et un traitement approprié devrait être initié.
Réactions d'origine immunologique - YERVOY en association avec le nivolumab
Lorsque le YERVOY est administré en association avec le nivolumab, veuillez lire l'information professionnelle du nivolumab avant le début du traitement. Pour plus d'informations sur les mises en garde et les précautions liées au traitement par nivolumab, veuillez consulter l'information professionnelle du nivolumab. La plupart des effets indésirables d'origine immunologique ont pu voir leur gravité réduite ou ont pu être éliminés par un traitement approprié, notamment l'administration de corticostéroïdes et l'ajustement des doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient d'effectuer une évaluation appropriée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, il convient de suspendre le traitement par le YERVOY en association avec le nivolumab et d'administrer des corticostéroïdes. Si une immunosuppression par corticostéroïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, les doses doivent être progressivement diminuées sur une période d'au moins 1 mois, à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être administrés en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticostéroïdes.
Le traitement par le YERVOY en association avec le nivolumab ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir des infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.
Le traitement par le YERVOY en association avec le nivolumab doit être définitivement arrêté en cas de récidive d'un effet indésirable grave d'origine immunologique et en cas d'effets indésirables d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.
Les patients doivent être constamment surveillés, car un effet indésirable du YERVOY en association avec le nivolumab peut apparaître à tout moment pendant le traitement et après son arrêt.
Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique
Des diarrhées ou des colites graves ont été observées sous traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colite, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues. Une infection/réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients atteints de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes (voir aussi la rubrique précédente sur la monothérapie avec YERVOY).
En cas de diarrhée ou de colite de grade 3 ou 4, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas de diarrhée ou de colite de grade 2, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas d'amélioration, le YERVOY en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être augmentée à 1 jusqu'à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
Pneumonie d'origine immunologique
Des pneumonies ou des pneumopathies interstitielles graves, dont des cas d'issue fatale, ont été observées en association avec le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumonie, tels que des modifications radiologiques (exemple: opacités focales semblables à du verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.
En cas de pneumonie inflammatoire de grade 3 ou 4, le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas de pneumonie (symptomatique) de grade 2, l'administration du YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendue et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec l'ipilimumab pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticostéroïdes doit être augmentée à 2 jusqu'à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
Hépatotoxicités d'origine immunologique
Des hépatites graves ont été observées sous traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.
En cas d'élévation au grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas d'élévation au grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, le YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être traitée par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas d'amélioration, le YERVOY en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être augmentée à 1 jusqu'à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
Des rashs graves ont été observés sous traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique «Effets indésirables»). En cas de rash de grade 3, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et, en cas de rash de grade 4, il doit être arrêté. Les rashs graves doivent être traités par corticostéroïdes à haute dose, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.
Des cas rares de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrose épidermique toxique (NET; y compris d'issue fatale) ont été observés. En cas de symptômes ou de signes de SSJ ou de NET, il convient de suspendre le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab, et le patient doit être renvoyé vers un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si un SSJ ou une NET est confirmé(e) chez le patient, il est conseillé d'arrêter définitivement le YERVOY en association avec le nivolumab.
La prudence est de rigueur lorsque l'on envisage d'utiliser YERVOY en association avec le nivolumab chez des patients ayant eu antérieurement une réaction cutanée indésirable grave ou engageant le pronostic vital lors d'un précédent traitement du cancer par immunothérapie.
Néphrite ou insuffisance rénale d'origine immunologique
Des néphrites ou des insuffisances rénales graves ont été observées en association avec le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'insuffisance rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être exclue.
En cas d'élévation au grade 4 de la créatinine sérique, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas d'élévation au grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu. Une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être augmentée à 1 jusqu'à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
Endocrinopathies d'origine immunologique
Des endocrinopathies graves, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénale (y compris insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (y compris hypopituitarisme), diabète sucré et acidocétose diabétique, ont été observés sous traitement YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'endocrinopathie, et de modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers durant le traitement, et lorsque cela est approprié en fonction de l'évaluation clinique). Les patients peuvent présenter fatigue, céphalées, altérations de l'état psychique, douleurs abdominales, modifications du transit intestinal et hypotension, ou bien des symptômes non spécifiques ressemblant à des symptômes liés à d'autres causes, comme des métastases cérébrales, ou liés à la pathologie sous-jacente. À moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes et symptômes d'endocrinopathie doivent être considérés comme d'origine immunologique.
En cas d'hypothyroïdie symptomatique, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et un traitement substitutif par des hormones thyroïdiennes doit être débuté si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et un traitement par thyréostatiques doit être introduit si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la thyroïde, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée. En cas d'amélioration, le YERVOY en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire.
La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé. En cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
En cas d'insuffisance surrénale symptomatique de grade 2, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et une corticothérapie physiologique substitutive doit être débutée, si nécessaire. En cas d'insuffisance surrénale grave (grade 3) ou mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement. La surveillance de la fonction surrénale et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.
En cas d'hypophysite symptomatique de grade 2 ou 3, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et, si nécessaire, un traitement hormonal substitutif doit être débuté. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de l'hypophyse, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée. En cas d'amélioration, le YERVOY en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'hypophysite mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement. La surveillance de la fonction hypophysaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé.
En cas de diabète sucré symptomatique, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et, si nécessaire, un traitement de remplacement de l'insuline doit être débuté. La glycémie doit être surveillée afin de s'assurer que la thérapie de remplacement de l'insuline appropriée est utilisée. En cas d'hyperglycémie grave (grade 3) le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu jusqu'à ce que la glycémie se normalise. En cas d'hyperglycémie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
Autres effets indésirables d'origine immunologique
Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés dans l'étude clinique CA209214 chez environ 1% des patients atteints de CCR avancé traités par YERVOY en association avec le nivolumab: pancréatite, uvéite, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse.
Des cas de myélite transverse et d'anémie aplasique ont été observés au cours d'un traitement par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme pouvant indiquer ces effets indésirables à médiation immunitaire.
Des cas d'insuffisance pancréatique exocrine et maladie cœliaque ont été rapportés pendant le traitement par l'ipilimumab.
En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation adéquate doit avoir lieu afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité des effets indésirables, on suspendra le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab et on administrera des corticostéroïdes. En cas d'amélioration, le YERVOY en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. Le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement en cas d'effets indésirables d'origine immunologique graves récidivants et d'effets indésirables d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.
De rares cas de myosite, myocardite et rhabdomyolyse ont été rapportés sous YERVOY en association avec un traitement par anti-PD-1 (programmed death 1) (y compris d'issues fatales). Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite devrait être mise en place et le patient orienté sans délai vers un département spécialisé pour évaluation et traitement. En fonction de la sévérité de la myotoxicité, YERVOY en association avec un traitement anti-PD-1 doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et un traitement approprié instauré.
Réactions à la perfusion
Des réactions sévères à la perfusion ont été rapportées dans les essais cliniques de YERVOY ou de YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique «Effets indésirables»). Avant l'administration de YERVOY, prière de demander aux patients s'ils ont déjà présenté des symptômes de réactions d'hypersensibilité sévère ou d'autres effets indésirables lors de perfusions précédentes. Les patients doivent être placés sous étroite surveillance pendant et après la perfusion. En cas de réactions mettant en jeu le pronostic vital ou de réactions graves à la perfusion (y compris les réactions anaphylactiques et les réactions d'hypersensibilité), l'administration de YERVOY doit être interrompue et un traitement d'urgence immédiat par épinéphrine, oxygène et autres mesures médicales adéquates doit être initié. Les patients présentant des réactions légères ou modérées à la perfusion à peuvent recevoir YERVOY ou YERVOY en association avec le nivolumab sous surveillance étroite et recevoir une prémédication conforme aux directives locales concernant la prévention des réactions à la perfusion.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
Une LHH est survenue chez des patients traités par YERVOY (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome potentiellement fatal d'activation pathologique du système immunitaire. La LHH est souvent fatale si elle n'est pas détectée et traitée rapidement. La maladie est caractérisée par les signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère tels que fièvre, éruptions cutanées, hépatosplenomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycéridémie ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients qui présentent de tels signes et symptômes doivent être examinés immédiatement et leur état évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration de YERVOY doit être suspendue jusqu'à la confirmation d'une autre étiologie.
Précautions spécifiques à la maladie
Mélanome
Les patients atteints de mélanome oculaire, de mélanome primaire du SNC et de métastases cérébrales actives n'ont pas été inclus dans l'étude clinique pivotale (voir «Efficacité clinique»).
Carcinome à cellules rénales (CCR)
Les patients ayant des antécédents ou actuellement des métastases cérébrales, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique qui nécessite une immunosuppression systémique ont été exclus des études cliniques sur le YERVOY en association avec le nivolumab (voir les sections «Interactions» et «Propriétés/Effets»). En l'absence de données, YERVOY en association avec le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation attentive du rapport bénéfice-risque individuel.
Cancer colorectal (CRC)
Les patients ayant des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique qui nécessite une immunosuppression systémique, ont été exclus des études cliniques sur le YERVOY en association avec le nivolumab (voir les sections «Interactions» et «Propriétés/Effets»). En l'absence de données, YERVOY en association avec le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation attentive du rapport bénéfice-risque individuel.
Mésothéliome pleural malin
Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, testiculaire ou vaginal, une pneumopathie interstitielle symptomatique, d'une maladie auto-immune active, d'une affection médicale, nécessitant une immunosuppression systémique et des métastases cérébrales (à moins d'une résection chirurgicale ou d'une radiothérapie stéréotaxique et sans évolution au cours des 3 mois précédant l'inclusion dans l'étude ou asymptomatiques) ont été exclus de l'étude clinique de YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
Carcinome épidermoïde de l'œsophage
Les patients présentant un indice fonctionnel initial ≥2, des métastases cérébrales ou un antécédent de métastases cérébrales, une maladie auto-immune active ou une pathologie nécessitant une immunosuppression systémique, ainsi que les patients à haut risque d'hémorragie ou de fistule en raison d'une invasion tumorale apparente des organes situés à proximité de l'œsophage ont été exclus de l'étude clinique.
Patients atteints de maladie auto-immune
Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune (mis à part les patients atteints de vitiligo et de déficiences endocriniennes contrôlées de manière adéquate telles qu'une hypothyroïdie), y compris ceux devant recevoir un traitement immunosuppresseur par voie systémique pour traiter une maladie auto-immune préexistante ou suite à une greffe d'organe n'ont pas été étudiés lors des essais cliniques. Ipilimumab est un potentialisateur des cellules T qui stimule la réponse immunitaire (voir «Propriétés/Effets») et peut interférer avec la thérapie immunosuppressive, entraînant une exacerbation de la pathologie sous-jacente ou une augmentation du risque de rejet de greffe. Le rejet des greffes d'organes solides a été observé dans l'environnement post-marketing chez les patients qui avaient reçu un traitement par YERVOY en association avec le nivolumab.
Chez les patients atteints d'une maladie auto-immune préexistante (AIE), les données issues d'études d'observation indiquent un risque accru d'effets indésirables à médiation immunitaire à la suite d'un traitement avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire par rapport aux patients ne présentant pas de AIE. En outre, des épisodes de poussées d'AIE préexistante se sont produits fréquemment, mais ils étaient le plus souvent bénins et faciles à traiter.
YERVOY doit être évité chez les patients souffrant d'une maladie auto-immune active sévère, pour laquelle une activation immunologique supplémentaire pourrait potentiellement et de façon imminente menacer le pronostic vital. Chez les autres patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, YERVOY doit être utilisé avec précaution après avoir minutieusement évalué le rapport risque-bénéfice clinique individuel.
Patients sous régime hyposodé contrôlé
Ce médicament contient 23 mg de sodium par flacon de 10 ml, et 92 mg de sodium par flacon de 40 ml, ce qui équivaut à 1,15% respectivement 4,6% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Administration concomitante avec vémurafénib
Dans une étude de Phase I, des augmentations asymptomatiques de grade 3 des transaminases (ALAT/ASAT >5x LSN) et de la bilirubine (bilirubine totale >3x LSN) ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'ipilimumab (3 mg/kg) et de vémurafénib (960 mg deux fois par jour ou 720 mg deux fois par jour). Sur la base de ces données préliminaires, l'administration concomitante d'ipilimumab et de vémurafénib n'est pas recommandée.
Administration séquentielle avec le vémurafénib
Dans une étude de Phase 2, chez les patients présentant un mélanome métastatique avec une mutation BRAF, il a été observé une incidence plus élevée des effets indésirables cutanés de grade 3 et plus après l'administration séquentielle de vémurafénib suivi par 10 mg/kg d'ipilimumab, comparativement à un traitement par ipilimumab seul. Des précautions sont à prendre lorsque l'ipilimumab est administré après une administration antérieure de vémurafénib.
Enfants et adolescents
Les données limitées disponibles sur les enfants et les adolescents à partir de 12 ans atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ne font apparaître aucun nouvel aspect de sécurité. Il n'existe pas de données à long terme sur la sécurité des enfants et des adolescents.
Des données très limitées sont disponibles pour les enfants de moins de 12 ans. Par conséquent, YERVOY ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.