Effets indésirablesYERVOY en monothérapie (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
Résumé du profil de sécurité
YERVOY a été utilisé chez environ 10'000 patients dans le cadre d'un programme clinique évaluant son administration à différentes doses et sur différents types de tumeur. Les données décrites ci-dessous se rapportent à l'exposition à YERVOY à la dose de 3 mg/kg et comprennent en outre les effets indésirables qui se sont produits dans les études Expanded Access, après la commercialisation et à d'autres dosages. Au cours de l'étude clinique de Phase 3 MDX010-20 (voir «Propriétés/Effets»), les patients ont reçu un médian de 4 doses (1-4).
YERVOY est le plus souvent associé à des effets indésirables résultant d'une activité immunitaire augmentée ou excessive. La plupart, dont des effets sévères, se sont résolus après l'instauration d'un traitement médical approprié ou l'arrêt de YERVOY (voir «Mises en garde et précautions» pour la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥10% des patients), chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, étaient les suivants: fatigue (41,4%), diarrhée (36%), nausées (36%), douleur musculosquelettique (29,7%), rash (28,8%), réaction au site d'injection (28,3%), prurit (26%), diminution de l'appétit (22,8%), douleur abdominale (22,6%), constipation (21%), vomissements (20,5%), fièvre (20%), œdème (13,8%), douleur (12,1%). La plupart étaient d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). YERVOY a été arrêté suite à des effets indésirables chez 10% des patients.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées des patients présentant un mélanome avancé qui étaient traités par YERVOY (monothérapie et thérapie combinée avec le gp100 en MDX010-20) sont présentés dans le Tableau 2.
Les fréquences ont été calculées sur la base des données combinées d'études cliniques et Expanded Access dans lesquelles YERVOY a été étudié à une dose de 3 mg/kg dans le mélanome.
Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant. Les fréquences des effets indésirables d'origine immunologique chez les patients HLA-A2*0201 positifs qui ont reçu YERVOY au cours de l'étude MDX010-20 étaient comparables à celles observées dans l'ensemble du programme clinique.
Le profil de sécurité de YERVOY 3 mg/kg chez des patients naïfs de chimiothérapie dans des études cliniques de phase 2 et 3 (N=75; traités), et chez des patients naïfs de traitement dans deux études d'observation rétrospectives (N=273 et N=157) était similaire à celui observé en cas de mélanome avancé prétraité.
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Tableau 2: Effets indésirables observés chez les patients présentant un mélanome avancé, traités par YERVOYa
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Infections
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Occasionnels
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sepsisb, infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires
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Rares
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choc septiqueb, pneumonie
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Néoplasmes
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Fréquents
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douleur tumorale
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Occasionnels
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syndrome paranéoplasique
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Circulation sanguine et lymphatique
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Fréquents
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anémie, lymphopénie, thrombocytopénie, neutropénie
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Occasionnels
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anémie hémolytiqueb, éosinophilie
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Inconnus
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lymphohistiocytose hémophagocytairef
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Système immunitaire
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Occasionnels
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hypersensibilité, anticorps antinucléaires positifse
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Très rares
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réaction anaphylactique
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Inconnus
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rejet de greffe d'organe solidef
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Troubles endocriniens
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Fréquents
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hypopituitarisme (y compris hypophysite)c, hypothyroïdiec
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Occasionnels
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insuffisance surrénalec, insuffisance corticosurrénalienne secondairee, hyperthyroïdiec, hypogonadisme, augmentation du taux sanguin de thyréotropine (TSH)g, diminution du taux sanguin de cortisolg, diminution du taux sanguin de corticotrophineg, diminution du taux sanguin de testostéroneg
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Rares
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Thyroïdite auto immunee, thyroïditee, taux de prolactine anormalg, prolactineg, diminution du taux sanguin de TSHe, diminution de la thyroxinee
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Troubles du métabolisme et de la nutrition
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Très fréquents
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diminution de l'appétit (22,8%)
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Fréquents
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déshydratation, hypokaliémie, diminution du poids, hyponatrémie
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Occasionnels
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alkalose, hypophosphatémie, syndrome de lyse tumorale, hypocalcémiee
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Rares
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diabète sucré de type 1 (y compris l'acidocétose diabétique)i
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Troubles psychiatriques
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Fréquents
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confusion, dépression
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Occasionnels
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modifications de l'état mental, baisse de la libido
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Système nerveux
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Fréquents
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neuropathie sensitive périphérique, sensation vertigineuse, céphalées, léthargie, neuropathie crânienne, œdème cérébral, neuropathie périphérique
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Occasionnels
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syndrome de Guillain-Barréb,c, méningite (aseptique), neuropathie centrale auto-immune (encéphalite), syncope, ataxie, tremblement, myoclonies, dysarthrie
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Très rares
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symptômes de type myasthéniqued
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Inconnus
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Myélite, myélite transversef
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Troubles oculaires
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Fréquents
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vision trouble, douleur oculaire
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Occasionnels
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uvéitec, hémorragie vitreuse, iritisc, œdème oculairee, blépharitee, diminution de l'acuité visuelle, sensation de corps étrangers dans les yeux, conjonctivite
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Rares
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décollement séreux de la rétine, syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradaf
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Troubles cardiaques
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Occasionnels
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arythmie, fibrillation auriculaire
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Troubles vasculaires
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Fréquents
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hypotension, rougeurs cutanées, bouffées de chaleur
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Occasionnels
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vascularite, angiopathieb, ischémie périphérique, hypotension orthostatique
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Rares
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Artérite temporalee
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Organes respiratoires
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Fréquents
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dyspnée, toux, rhinite allergique
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Occasionnels
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insuffisance respiratoire, syndrome de détresse respiratoire aiguëb, infiltration pulmonaire, œdème pulmonaire, pneumonie
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Troubles gastro-intestinaux
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Très fréquents
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diarrhée (36%)c, nausées (36%), douleur abdominale (22,6%), constipation (20,9%), vomissements (20,5%)
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Fréquents
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hémorragie gastro-intestinale, coliteb,c, reflux gastro-œsophagien, gastroentérite, inflammation des muqueusese, stomatite, augmentation du taux de lipasec,g
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Occasionnels
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perforation gastro-intestinaleb,c, perforation du gros intestinb,c, perforation intestinaleb,c, péritonite infectieuseb, diverticulite, pancréatite, entérocolite, ulcère gastrique, ulcère du gros intestin, œsophagite, iléus, augmentation du taux sanguin d'amylasec,g
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Rares
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Insuffisance pancréatique exocrine, maladie cœliaque
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Troubles hépato-biliaires
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Fréquents
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troubles de la fonction hépatique, augmentation du taux d'ALATc,g, augmentation du taux d'ASATc,g, augmentation de la bilirubinémieg, augmentation des taux de phosphatases alcalinesg
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Occasionnels
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insuffisance hépatiqueb,c, hépatite, hépatomégalie, ictère, augmentation des taux de gamma-glutamyltransféraseg
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Troubles cutanés
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Très fréquents
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rash (28,8%)c, prurit (26%)c
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Fréquents
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dermatite, érythème, vitiligo, urticaire, alopécie, sueurs nocturnes, peau sèche, eczémae
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Occasionnels
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nécrolyse épidermique toxique (y compris le syndrome de Stevens-Johnson)b,c, vascularite leucocytoclasique, exfoliation de la peau, changement de couleur des cheveuxd
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Rares
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érythème multiformee, psoriasise, exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)e
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Inconnus
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pemphigoïde
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Troubles musculosquelettiques
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Très fréquents
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Douleur musculosquelettique (29,7%)h
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Fréquents
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arthralgie, myalgie, spasmes musculaires, arthrite
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Occasionnels
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pseudo-polyarthrite rhizomélique, myositee, faiblesse musculairee
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Rares
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polymyositee
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Troubles du rein et des voies urinaires
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Fréquents
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insuffisance rénaleb, augmentation de la créatininémieg
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Occasionnels
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glomérulonéphritec, acidose tubulaire rénale, néphrite auto-immunee, hématuriee, cystite non infectieusej, protéinuriee
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Organes de reproduction et sein
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Occasionnels
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aménorrhée
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Troubles généraux et réactions au site d'administration
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Très fréquents
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fatigue (41,1%), réaction au site d'injection (28,3%), fièvre (20%), œdème (13,8%), douleur (12,1%)
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Fréquents
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frissons, asthénie, état grippal (symptômes)e
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Occasionnels
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défaillance multiviscéraleb,c, syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS)b, réaction à la perfusion
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a Les fréquences sont basées sur les données agrégées obtenues d'essais cliniques et d'études Expanded Access évaluant YERVOY à la dose de 3 mg/kg dans le traitement du mélanome. Des effets indésirables significatifs sur le plan médical, apparus sous d'autres dosages, sont également pris en compte.
b Dont des issues fatales.
c Des informations supplémentaires sur ces effets indésirables inflammatoires potentiels sont fournies dans la section «Description de certains effets indésirables» et dans la rubrique «Mises en garde et précautions». Les données présentées dans ces rubriques reflètent principalement l'expérience issue de l'étude de Phase 3 MDX010-20.
d effet indésirable apparu uniquement sous une posologie de 10 mg/kg.
e Les données générées dans le mélanome en dehors des 9 études cliniques achevées ont été ajoutées au calcul des fréquences.
f rapporté post-commercialisation.
g Les fréquences sont basées sur le nombre de patients présentant une variation des valeurs de laboratoire de tous les degrés par rapport aux valeurs initiales, indépendamment de la causalité et sur la base du nombre de patients pour lesquels des variations des valeurs de laboratoire ont été signalées.
h Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculosquelettique du thorax, gêne musculosquelettique, myalgie, douleur cervicale, douleur des extrémités et douleur rachidienne.
i Diabète sucré de type 1 pouvant être associé à une acidocétose diabétique
j Rapporté dans les études cliniques et après le lancement de la marque
Dans de rares cas, une myosite, une myocardite et une rhabdomyolyse sont survenues sous YERVOY en association avec un traitement par anti-PD-1 (y compris d’issues fatales).
YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
Résumé du profil de sécurité
Lorsque le YERVOY est administré en association avec le nivolumab, veuillez lire l'information professionnelle du nivolumab avant le début du traitement. Pour plus d'informations sur les mises en garde et les précautions liées au traitement par nivolumab, veuillez consulter l'information professionnelle du nivolumab.
Mélanome
Dans le pool de données du nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome (n=448), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (62%), rash (57%), diarrhée (52%), nausées (42%), prurit (40%), pyrexie (36%), douleurs de l'appareil locomoteur (29%), vomissements (29%), toux (28%), diminution de l'appétit (26%), céphalées (26%), douleurs abdominales (25%), arthralgie (23%), dyspnée (23%), constipation (21%), hypothyroïdie (18%), infection des voies respiratoires supérieures (18%), colite (15%), vertiges (13%), et perte de poids (12%). La plupart des effets indésirables étaient légers à modérés (grade 1 ou 2).
Sur les 313 patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans l'étude CA209067, 154 (49%) ont présenté pour la première fois des effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale du traitement combiné. Parmi les 147 patients de ce groupe pour lesquels le traitement a été poursuivi en phase de monothérapie, 47 (32%) ont présenté au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase de monothérapie.
CCR, CRC, MPM et CEO
Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le cas du CCR, du CRC, du MPM et du CEO (n=1349), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (46%), rash (36%), douleurs de l'appareil locomoteur (34%), diarrhée (34%), nausées (26%), prurit (26%), pyrexie (24%), toux (23%), perte d'appétit (21%), dyspnée (20%), anémie (19%), arthralgie (19%), hypothyroïdie (19%), constipation (18%), vomissements (17%), douleurs abdominales (17%), infection des voies respiratoires supérieures (14%), céphalées (13%), pneumonie (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
Des effets indésirables de grade 3-5 sont survenus chez 66% des patients sous nivolumab en association avec l'ipilimumab.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 3 présente les effets indésirables rapportés dans l'ensemble de données regroupées pour les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome (n = 448), ou par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR, le CCR, le MPM et le carcinome épidermoïde de l'œsophage (OSCC) (n = 1349). Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
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Tableau 3: Effets indésirables avec YERVOY en association avec le nivolumab
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YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg dans le CCR*, le CRC*, le MPM** et le CEO**
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YERVOY 3 mg/kg en association avec le nivolumab 1 mg/kg en cas de mélanome*
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Infections et infestations
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Très fréquents
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Infection des voies respiratoires supérieures (14%), pneumonie (11%)
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Infection des voies respiratoires supérieures (18%)
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Fréquents
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Infection urinaire, bronchite
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Pneumonie, bronchite
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Occasionnels
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Méningite aseptique
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Affections hématologiques et du système lymphatique
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Très fréquents
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Diminution de l'hémoglobine (45%)e, Diminution du nombre de lymphocytes (40%) e, Diminution du nombre de thrombocytes(14%) e, Diminution du nombre de leucocytes (12%) e, Diminution du nombre de neutrophiles (11%) e
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Diminution de l'hémoglobine (50,7%)e, diminution du nombre de lymphocytes (41,1%)e, diminution du nombre de neutrophiles (15,1%)e, diminution du nombre de leucocytes (14,1%)e, diminution du nombre de thrombocytes(12,1%)e
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Fréquents
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Éosinophilie
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Éosinophilie
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Inconnus
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Anémie hémolytique auto-immunef
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Anémie hémolytique auto-immunef
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Affections du système immunitaire
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Fréquents
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Réaction liée à la perfusion, hypersensibilité
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Réaction à la perfusion, hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique)
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Occasionnels
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Sarcoïdose
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Rares
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Sarcoïdose
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Inconnus
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Rejet de greffe d'organe solidef, lymphohistiocytose hémophagocytairef
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Rejet de greffe d'organe solidef, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)f, lymphohistiocytose hémophagocytairef
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Affections endocriniennes
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Très fréquents
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Hyperglycémie (47%)e,g, hypoglycémie (14%)e,g, hypothyroïdie (19%)
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Hypothyroïdie (18%)
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Fréquents
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Hyperthyroïdie, insuffisance surrénale, hypophysite, diabète sucré, hypopituitarisme
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Insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, hyperthyroïdie, thyroïdite, hyperglycémiee, diabète sucréa
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Occasionnels
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Insuffisance surrénale secondaire, thyroïdite, acidocétose diabétique, dysfonction thyroïdienne auto-immune
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acidocétose diabétiqueb
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Rares
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Hypoparathyroïdie
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Troubles du métabolisme et de la nutrition
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Très fréquents
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Hyponatrémiee (38 %), hyperkaliémie (27 %)e, hypocalcémie (26%)e, diminution de l'appétit (21%), hypokaliémie (13%)e, hypercalcémie (13%)e
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Hyponatrémiee (43,8 %), hypocalcémie (32,8%)e, diminution de l'appétit (26%), hypokaliémie (20%)e, hypercalcémie (17,3%)e, perte de poids (12%)
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Fréquents
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Hypernatrémiee , perte de poids, hypermagnésémiee, hypophosphatémie, déshydratation
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Déshydratation, hypermagnésémiee, hypernatrémiee, hyperkaliémiee
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Occasionnels
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Acidose métabolique
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Affections du système nerveux
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Très fréquents
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Céphalées (13%)
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Céphalées (26%), vertiges (13%)
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Fréquents
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Vertiges, neuropathie périphérique, paresthésie
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Neuropathie périphérique
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Occasionnels
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Encéphalitea, polyneuropathie, parésie faciale, myasthénie grave
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Syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie, névrite, neuropathie péronière, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), encéphalite
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Inconnus
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Myélite transversef
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Myélite transversef
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Affections oculaires
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Fréquents
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Conjonctivite, vision trouble
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Uvéite, vision trouble
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Occasionnels
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Uvéite
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Rares
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Décollement séreux de la rétinef
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Syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradaf
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Affections cardiaques
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Fréquents
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Tachycardie
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Tachycardie
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Occasionnels
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Arythmie (incluant arythmie ventriculaire), myocardite
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Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)a, myocarditea,b, fibrillation auriculaire
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Inconnus
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Péricarditef
|
Péricarditef
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Affections vasculaires
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Fréquents
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Hypertension
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Hypertension
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
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Très fréquents
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Toux (23%), dyspnée (20%)
|
Toux (28%), dyspnée (23%)
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Fréquents
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Pneumoniea, épanchement pleurala
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Pneumoniea, épanchement pleural
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Affections gastro-intestinales
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Très fréquents
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Élévation de la lipase (41%)e, élévation de l'amylase (24%)e, diarrhée (34%)h, nausées (26%), constipation (18%), vomissements (17%), douleurs abdominales (17%)
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Diarrhée (52%), nausées (42%), élévation des lipases (40,9%)e, vomissements (29%), élévation de l'amylase (26%)e, douleurs abdominales (25%), constipation (21%), colite (15%)a
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Fréquents
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Stomatite, colite, dyspepsie, sécheresse buccale, hémorragie gastro-intestinale, gastrite, pancréatite
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Stomatite, pancréatite, sécheresse buccale, gastrite
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Occasionnels
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Perforation intestinalea, duodénite
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Rares
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Insuffisance pancréatique exocrine, maladie cœliaque
|
Insuffisance pancréatique exocrine, maladie cœliaque
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Affections hépatobiliaires
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Très fréquents
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Élévation des ASAT (39%)e , élévation des ALAT (38%)e , élévation de la phosphatase alcaline (30%)e , élévation de la bilirubine totale (12%)
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Élévation des ALAT (52,9%)e, élévation des ASAT (49,3%)e, élévation de la phosphatase alcaline (38,8%)e, élévation de la bilirubine totale (12,8%)e
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Fréquents
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Hépatite
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Hépatite
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané
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Très fréquents
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Rash (36%)c, prurit (26%)
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Rash (57%)c, prurit (40%)
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Fréquents
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Sécheresse cutanée, érythème, alopécie
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Vitiligo, sécheresse cutanée, érythème, alopécie, urticaire
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Occasionnels
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Psoriasis, érythème multiforme, lichen scléreux
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Rares
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Vitiligo
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Nécrolyse épidermique toxiquea,b, syndrome de Stevens-Johnsona,b
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Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
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Très fréquents
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Douleurs de l'appareil locomoteur (34%)d, arthralgie (19%)
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Douleurs de l'appareil locomoteur (29%)d, arthralgie (23%)
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Fréquents
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Arthrite, faiblesse musculaire
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Arthrite
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Occasionnels
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Myosite, raideur articulaire
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Spondylarthropathie, syndrome de Sjögren, myopathie, myosite (incluant polymyosite)a,b, rhabdomyolysea,b
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Rares
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Rhabdomyolyse, myosite nécrosante
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Affections du rein et des voies urinaires
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Très fréquents
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Élévation de la créatinine (29%)e
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Élévation de la créatinine (25,2%)e
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Fréquents
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Insuffisance rénale (y compris lésion rénale aiguë)
|
Insuffisance rénale (y compris lésion rénale aiguë)a
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Occasionnels
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Néphrite tubulaire interstitielle
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Néphrite tubulaire interstitielle
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Rares
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Cystite non infectieuse
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration
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Très fréquents
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Fatigue (46%), pyrexie (24%), œdème (14%)
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Fatigue (62%), pyrexie (36%)
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Fréquents
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Douleurs thoraciques, syndrome pseudogrippal, douleurs, frissons
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Œdèmes (incluant œdème périphérique), douleurs, douleurs thoraciques
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Occasionnels
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Œdème facial
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* Mélanome, CCR et CRC: YERVOY en association avec le nivolumab pour les 4 premières doses, suivi par une monothérapie au nivolumab.
** MPM, CEO: YERVOY toutes les 6 semaines en association avec nivolumab toutes les 2 semaines.
a Des cas d'évolution fatale ont été rapportés dans des études cliniques déjà achevées ou en cours.
b Également rapportés dans des études ne faisant pas partie de l'ensemble de données regroupées. La fréquence est basée sur l'exposition à l'échelle du programme.
c Rash est un terme générique pour éruption maculopapuleuse, éruption érythémateuse, éruption prurigineuse, éruption folliculaire, éruption maculaire, éruption morbiliforme, éruption papuleuse, éruption pustuleuse, éruption papulosquameuse, éruption vésiculeuse, éruption généralisée, éruption exfoliative, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite de contact, dermatite psoriasiforme, exanthème médicamenteux, acné, eczéma dyshidrotique, eczéma, éruption fixée, syndrome d'érythrodysaéthésie palmo-plantaire, exfoliation cutanée, réaction cutanée, toxicité cutanée, éruption cutanée toxique, syndrome de Steven-Johnson et urticaire.
d Douleurs musculosquelettiques est un terme générique désignant les douleurs dorsales, les douleurs osseuses, les douleurs musculosquelettiques thoraciques, les troubles musculosquelettiques, les myalgies, les douleurs cervicales, les douleurs aux extrémités, les douleurs de la colonne vertébrale, les douleurs des flancs, les raideurs musculosquelettiques, les crampes musculaires, les contractions musculaires, les douleurs thoraciques non cardiaques et la polymyalgie rhumatismale.
e Les fréquences sont basées sur le nombre de patients présentant une modification des valeurs de laboratoire de tous les degrés par rapport aux valeurs initiales, indépendamment de la causalité et sur la base du nombre de patients pour lesquels des modifications des valeurs de laboratoire ont été signalées.
f rapporté post-commercialisation
g Fréquence de l'hyperglycémie et de l'hypoglycémie sur la base des études CA209-214, CA209-743 et CA209-648.
h La diarrhée est un terme générique qui englobe la colite, la colite microscopique, la colite auto-immune, la colite ulcéreuse, l'entérite, l'entérite infectieuse, l'entérocolite.
Description de certains effets indésirables
Sauf précision contraire, les données sur YERVOY en monothérapie sont basées sur les patients qui ont reçu soit YERVOY 3 mg/kg en monothérapie (n=131) ou YERVOY 3 mg/kg en association au vaccin peptidique gp100 (n=380) lors de l'étude de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (MDX010-20, voir «Propriétés/Effets»). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
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Pneumonie d'origine immunologique
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Thérapie
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Ipi 3 mg/kg
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Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
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Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
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#
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131
|
448
|
1288
| |
Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
0
|
8,0% (36)
|
8% (103)
| |
1-2
|
0
|
6,5% (29)
|
5,66% (73)
| |
3-4
|
0
|
1,5% (7)*
|
2,2% (28)
| |
5
|
0
|
0
|
0,2% (2)
| |
Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines)
|
0
|
11,57
2,9-54,9
|
11,9
1,1 - 90,3
| |
Interruption permanente % (#)
|
tous les grades
|
0
|
2% (9)
|
3% (38)
| |
Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#)
|
0
|
22
|
49
| |
Dose initiale médiane (mg/kg)
plage (mg/kg)
|
0
|
1,17
0,4-5,0
|
1,06
0,5-24,6
| |
Durée totale médiane (semaines)
plage (semaines)
|
0
|
4,21
0,7-106,6
|
2,1
0,1-14,0
| |
Régression complète des symptômes % (#)
|
0
|
91,7% (33)
|
75,7% (78)
| |
Régression des symptômes (semaines)
plage (semaines)
|
0
|
6,14
0,3-35,1
|
6,1
0,1+-149,3+
| |
* 1 La pneumonie de grade 3 s'est aggravée pendant 11 jours et a été fatale.
+ représente une observation censurée
|
|
Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique
| |
|
Thérapie
|
Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
| |
|
#
|
131
|
448
|
1288
| |
Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
28,2% (37)
|
55,4% (248)
|
34,2% (440)
| |
1-2
|
20,6% (27)
|
37,7% (169)
|
29,11% (375)
| |
3-4
|
7,6% (10)
|
17,6% (79)
|
5,0% (65)
| |
5
|
0
|
0
|
0
| |
Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines)
|
8,64*
7,0 - 10,9
|
4,79
0,1-121,7
|
8,9
0,1-96,0
| |
Interruption permanente % (#)
|
tous les grades
|
N.A.
|
16,3% (73)
|
3,4% (44)
| |
Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#)
|
N.A
|
98
|
75
| |
Dose initiale médiane (mg/kg)
plage (mg/kg)
|
N.A
|
1,11
0,3-12,5
|
0,97
0,3-15,6
| |
Durée totale médiane (semaines)
plage (semaines)
|
N.A
|
4,29
0,1-130,1
|
2,43
0,1-99,6
| |
Régression complète des symptômes % (#)
|
88,9% (16)§
|
90,3% (223)
|
92,2% (400)
| |
Régression des symptômes (semaines)
plage (semaines)
|
4,14§
2,0 - 5,4
|
3,0
0,1-159,4+
|
2,1
0,1 - 113,0+
| |
* Grade 2-5
§ Grade 2-4
+ représente une observation censurée
|
|
Hépatotoxicités d'origine immunologique
| |
|
Thérapie
|
Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
| |
|
#
|
131
|
448
|
1288
| |
Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
3,1% (4)
|
35,5% (159)
|
21,2% (273)
| |
1-2
|
2,3% (3)
|
16,1% (72)
|
13,04% (168)
| |
3-4
|
0
|
19,4% (74)
|
8,2% (105)
| |
5
|
0,8% (1)
|
0
|
0
| |
Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines)
|
N.A.^
3,43 -9,03*
|
6,14
0,1 - 99,7
|
7,1
0,1 - 116,7
| |
Interruption permanente % (#)
|
tous les grades
|
N.A.
|
9,2% (41)
|
4,1% (53)
| |
Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#)
|
N.A.
|
61
|
72
| |
Dose initiale médiane (mg/kg)
plage (mg/kg)
|
N.A.
|
1,21
0,4-5,2
|
1,19
0,4-24,8
| |
Durée totale médiane (semaines)
plage (semaines)
|
N.A.
|
4,0
0,1-138,1
|
4,0
0,1-61,0
| |
Régression complète des symptômes % (#)
|
100% (2) §
|
91,2% (145)
|
79,9% (218)
| |
Régression des symptômes (semaines)
plage (semaines)
|
N.A.^ §
0,71 - 2,14§
|
4,29
0,1-106,9
|
5,3
0,1+ - 82,9+
| |
^ Les médianes n'ont pas été calculées, car il y avait trop peu d'événements.
* Grade 2-5
§ Grade 2-4
+ représente une observation censurée
|
|
Néphrite et insuffisance rénale d'origine immunologique
| |
|
Thérapie
|
Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
| |
|
#
|
131
|
448
|
1288
| |
Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
0
|
10,0% (45)
|
12,5% (161)
| |
1-2
|
0
|
7,14% (32)
|
10,5% (135)
| |
3-4
|
0
|
2,9% (13)
|
2,0% (26)
| |
5
|
0
|
0
|
0
| |
Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines)
|
0
|
9,29
0,9-95,0
|
11,7
0,1 - 102,9
| |
Interruption permanente % (#)
|
tous les grades
|
0
|
1,1% (5)
|
1,2% (16)
| |
Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#)
|
0
|
5
|
26
| |
Dose initiale médiane (mg/kg)
plage (mg/kg)
|
0
|
1,52
0,4-6,6
|
0,94
0,3-2,5
| |
Durée totale médiane (semaines)
plage (semaines)
|
0
|
1,57
0,1-6,9
|
2,5
0,6-25,7
| |
Régression complète des symptômes % (#)
|
0
|
84,4% (38)
|
74,2% (118)
| |
Régression des symptômes (semaines) plage (semaines)
|
0
|
2,14
0,1-126,7+
|
6,3
0,1-172,1+
| |
+ représente une observation censurée
|
|
Endocrinopathies d'origine immunologique
| |
|
Thérapie
|
Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
| |
|
#
|
131
|
448
|
1288
| |
Troubles de la fonction thyroïdienne Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
3% (4)
|
29,5% (132)
|
24,4% (314)
| |
1-2
|
3% (4)
|
27,9% (125)
|
23,3% (300)
| |
3-4
|
0
|
1,6% (7)
|
1,1% (14)
| |
5
|
0
|
0
|
0
| |
Hypophysite Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
1,5% (2)
|
8,7% (39)
|
3,2% (41)
| |
1-2
|
0
|
6,7% (30)
|
1,5% (19)
| |
3-4
|
1,5% (2)
|
2,0% (9)
|
1,7% (22)
| |
5
|
0
|
0
|
0
| |
Hypopituitarisme Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
2,3% (3)
|
1,3% (6)
|
1,7% (22)
| |
1-2
|
0,8% (1)
|
0,6% (3)
|
1,1% (14)
| |
3-4
|
1,5% (2)
|
0,7% (3)
|
0,6% (8)
| |
5
|
0
|
0
|
0
| |
Insuffisance surrénale Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
1,5% (2)
|
4,2% (19)
|
4,5% (58)
| |
1-2
|
1,5% (2)
|
2,7% (12)
|
2,95% (38)
| |
3-4
|
0
|
1,5% (7)
|
1,6% (20)
| |
5
|
0
|
0
|
0
| |
Diabète sucré Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
0
|
1,3% (6)
|
1,9% (25)
| |
1-2
|
0
|
0,2% (1)
|
1,16% (15)
| |
3-4
|
0
|
1,1% (5)
|
0,8% (10)
| |
5
|
0
|
0
|
0
| |
Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines)
|
N.A.^
7,14 - 19,3*
|
8,0
0,1-118,0
|
9,0
0,1-97,1
| |
Interruption permanente % (#)
|
tous les grades
|
N.A.
|
2,9% (13)
|
2,2% (28)
| |
Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#)
|
N.A.
|
39
|
69
| |
Dose initiale médiane (mg/kg)
plage (mg/kg)
|
N.A.
|
1,0
0,4-9,3
|
0,99
0,4-12,9
| |
Durée totale médiane (semaines)
plage (semaines)
|
N.A.
|
2,86
0,1-14,0
|
2,1
0,1-24,3
| |
Régression complète des symptômes % (#)
|
37,5 (8)§
|
43,8% (70)
|
35,9% (137)
| |
Régression des symptômes (semaines)
plage (semaines)
|
N.A.^
2,0 - 9,14§**
|
N.A.
0,4 to 155,4+
|
N.A.
0,3 to 185,5+
| |
^ Les médianes n'ont pas été calculées, car il y avait trop peu d'événements.
* Grade 2-5
§ Grade 2-4
+ représente une observation censurée
|
|
Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
| |
|
Thérapie
|
Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
| |
|
#
|
131
|
448
|
1288
| |
Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
42% (55)
|
70,1% (314)
|
49,5% (638)
| |
1-2
|
41,2% (54)
|
62,05% (278)
|
45,42% (582)
| |
3-4
|
0,8% (1)
|
8,0% (36)
|
4,1% (53)
| |
5
|
0
|
0
|
0
| |
Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines)
|
3,14*
1,86 - 6,14
|
2,0
0,1-131,6
|
4,6
0,1 - 103,7
| |
Interruption permanente % (#)
|
tous les grades
|
N.A
|
0,9% (4)
|
1,0% (13)
| |
Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#)
|
N.A
|
23
|
44
| |
Dose initiale médiane (mg/kg)
plage (mg/kg)
|
N.A
|
0,87
0,3-2,6
|
0,92
0,3-168
| |
Durée totale médiane (semaines)
plage (semaines)
|
N.A
|
1,57
0,3-17,0
|
2,1
0,1-100,3
| |
Régression complète des symptômes % (#)
|
87,5% (21)§
|
65,9% (207)
|
69,5% (443)
| |
Régression des symptômes (semaines)
plage (semaines)
|
5,21§
2,57-7,86
|
11,4
0,1-150,1+
|
12,0
0,1-176,9+
| |
* Grade 2-5
§ Grade 2-4
+ représente une observation censurée
|
|
Réactions à la perfusion d'origine immunologique
| |
|
Thérapie
|
Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
| |
|
#
|
131
|
448
|
1288
| |
Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
0
|
4,2% (19)
|
6,4% (82)
| |
1-2
|
0
|
4,24% (19)
|
6,0% (77)
| |
3-4
|
0
|
0
|
0,4% (5)
| |
5
|
0
|
0
|
0
| |
Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines)
|
0
|
3,14
0,1-66,0
|
3,1
0,1 – 98,1
| |
Interruption permanente % (#)
|
tous les grades
|
0
|
0
|
0,4% (5)
| |
Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#)
|
0
|
1
|
13
| |
Dose initiale médiane (mg/kg)
plage (mg/kg)
|
0
|
0,3
0,3-0,3
|
1,4
0,5-16,5
| |
Durée totale médiane (semaines)
plage (semaines)
|
0
|
0,14
0,1-0,1
|
0,1
0,1-0,3
| |
Régression complète des symptômes % (#)
|
0
|
78,9% (15)
|
92,7% (76)
| |
Régression des symptômes (semaines)
plage (semaines)
|
0
|
0,29
0,1-131,1+
|
0,1
0,1-111,7+
| |
+ représente une observation censurée
|
Encéphalite d'origine immunologique
Un cas d'encéphalite (grade 4) est survenu chez un patient atteint de mélanome (0,2%) traité par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg après 51 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose. Chez les patients atteints du CCR, du CRC, du MPM et du CEO traités par YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence d'encéphalite (y compris l'encéphalite limbique) de tous grades était de 0,6% (8/1288). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 0,5% (6/1288) des patients. Deux patients (2/1027) atteints du MPM sont décédés d'une encéphalite (grade 5).
Effets indésirables neurologiques d'origine immunologique
YERVOY en monothérapie et en association avec le nivolumab est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Des cas fatals de syndrome de Guillain-Barré ont été rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en association au gp100. Des symptômes de type myasthénie ont été rapportés chez <1% des patients qui ont reçu des doses de YERVOY plus élevées au cours des essais cliniques.
Enfants et adolescents
Aucun nouvel effet indésirable n'a été rapporté chez les adolescents de 12 ans et plus. Un total de 14 décès ont été observés dans les études CA184-070 (9/20) et CA184-178 (5/12) chez les patients de 12 ans ou plus, tous attribués à la progression de la maladie sous-jacente.
Dans l'étude CA184-070, aucun effet indésirable d'origine immunologique (irEI) de ≥ Grade 3 n'a été rapporté chez le seul patient âgé de 12 ans ou plus traité par ipilimumab à la dose de 3 mg/kg. Des événements de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 2 (25,0%) des 8 patients traités à 5 mg/kg et chez 1 patient (11,1%) parmi les 9 patients traités à 10 mg/kg. Les types d'effets indésirables d'origine immunologique (irEIs) étaient cohérents avec ceux observés chez les adultes. Dans tous les groupes, les événements les plus fréquents de irAE ont été rapportés dans les catégories gastro-intestinale (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] et 44,4% [10 mg/kg]), fonctions hépatiques (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) et cutanées (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]). Aucun irEIs nouveau ou inattendu n'a été observé dans cette étude. Il n'y a eu manifestement aucune différence de spectre entre les irEIs des adultes et ceux des enfants et adolescents.
Dans l'étude CA184-178, aucun irEI nouveau ou inattendu n'a été observé et les irEIs rapportés étaient similaires en fréquence, intensité et organe affecté à ceux rapportés dans les études chez des patients adultes. 2 patients du groupe ayant reçu 10 mg/kg ont présenté au cours de l'étude une hyperglycémie, un irEI endocrinien, de Grade 1 et de Grade 3. Aucune autre anomalie endocrinienne n'a été rapportée.
Une tendance à l'augmentation de la fréquence des événements indésirables graves et des événements indésirables entraînant l'arrêt du médicament étudié a été observée dans les études pédiatriques par comparaison avec les études chez les adultes (Tableau 4).
|
Tableau 4: Résumé des effets indésirables graves et des effets indésirables conduisant à l'arrêt du médicament étudié, après jusqu'à 4 doses de 3, 5 et 10 mg/kg, tous patients traités
| |
|
Nombre de patients (%)
| |
Âge ≥12 à 21 ans
|
Âge de 12 à <18 ans
|
Adultes
| |
Mélanome avancé et tumeurs solides autres que mélanome
|
Mélanome avancé
|
Mélanome avancé
| |
CA184070
|
CA184178
|
CA184004/
022 groupées
|
CA184004/007
/008/022 groupées
| |
3 mg/kg
n = 1
|
5 mg/kg
n = 8
|
10 mg/kg
n = 9
|
3 mg/kg
n = 4
|
10 mg/kg
n = 8
|
3 mg/kg
n = 111
|
10 mg/kg
n = 325
| |
EI graves (EIG), n (%)
|
1
(100,0)
|
7
(87,5)
|
4
(44,4)
|
1
(25,0)
|
6
(75,0)
|
50
(45,0)
|
168
(51,7)
| |
EI ayant conduit à l'arrêt du traitement, n (%)
|
0
|
3
(37,5)
|
2
(22,2)
|
1
(25,0)
|
5
(62,5)
|
12
(10,8)
|
88
(27,1)
|
MedDRA v.17.0 pour l'étude CA184070, v.19.0 pour l'étude CA184-178 et v.12.1 pour les données de tolérance groupées chez l'adulte (Adult Safety Pool).
L'imputation à l'ipilimumab a été rapportée comme possible, probable certaine ou manquante pour l'étude CA184-178 et dans les données de sécurité groupées chez les adultes, ou reliée ou manquante pour l'étude CA184-070.
Abréviations:EIG = effets indésirables graves; EI = effets indésirables
Immunogénicité
Moins de 2% des patients souffrant de mélanome avancé ayant reçu YERVOY au cours des essais cliniques de phase 2 et 3 ont développé des anticorps anti-ipilimumab. Aucun n'a présenté d'hypersensibilité liée à la perfusion, de réactions au site d'administration ou de réactions anaphylactiques. Aucun anticorps neutralisant anti-ipilimumab n'a été détecté. D'une façon générale, aucune association apparente entre le développement d'anticorps et les effets indésirables n'a été observée.
Chez les patients traités par ipilimumab en association avec nivolumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence d'anticorps anti-ipilimumab était de 4,1-13,7% et l'incidence des anticorps neutralisants contre l'ipilimumab était de 0-0,4%. Chez les patients chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence d'anticorps anti-nivolumab était de 23,8-26,0% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines et de 25,7% lorsque le nivolumab 3 mg/kg était administré toutes les 2 semaines et l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants contre le nivolumab était de 0,5-1,9% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines et de 0,7% lorsque le nivolumab 3 mg/kg était administré toutes les 2 semaines et l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines. Lors de l'administration de l'ipilimumab en association avec le nivolumab, il n'y a aucune indication de changements dans le profil de toxicité (voir «Pharmacocinétique»).
Population pédiatrique
La sécurité de l’ipilimumab (1 mg/kg toutes les 3 semaines) en association avec le nivolumab (1 mg/kg ou 3 mg/kg pour les 4 premières doses, suivi du nivolumab à 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines) a été évaluée chez 33 patients pédiatriques âgés de ≥1 an à < 18 ans (dont 20 patients âgés de 12 à < 18 ans) présentant des tumeurs solides ou hématologiques récidivantes ou réfractaires, incluant le mélanome avancé, dans le cadre de l’étude clinique CA209070. Chez les patients pédiatriques, le profil de sécurité était généralement comparable à celui observé chez les adultes traités par ipilimumab en association avec le nivolumab. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié. Les effets indésirables les plus fréquents observés (rapportés chez au moins 20 % des patients pédiatriques) avec l’ipilimumab en association avec le nivolumab étaient la fatigue (33,3 %) et l’éruption cutanée maculopapuleuse (21,2 %). La majorité des effets indésirables rapportés avec l’ipilimumab en association avec le nivolumab étaient de grade 1 ou 2. Dix patients (30 %) ont présenté au moins un effet indésirable de grade 3 ou 4.
Comparé aux données disponibles dans les études menées dans toutes les indications chez l’adulte, aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié dans l’étude clinique CA209908 chez les 74 patients pédiatriques présentant des tumeurs primitives du système nerveux central (SNC) de haut grade.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
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