Composition

Principe actif: Levofloxacinum ut levofloxacinum hemihydricus.
Excipients: Natrii chloridum, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridi (q.s. pH 4,8), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 50 ml/100 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion.
1 poche solution pour perfusion contient: Levofloxacinum 250 mg ou 500 mg ut Levofloxacinum hemihydricus pro 50 ml resp. 100 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes:
Traitement des infections bactériennes chez l'adulte, dues à des germes sensibles à la lévofloxacine:
·pneumonie communautaire; l'expérience est pour l'instant insuffisante dans le traitement de la pneumonie à légionnelles;
·infections de la peau et des tissus mous;
Levex i.v. est indiqué chez les adultes pour les indications ci-dessus, lorsque les antibiotiques recommandés dans les traitements initiaux de ces infections sont jugés inappropriés.
·infections compliquées des voies urinaires et pyélonéphrite;
Il convient de tenir compte des recommandations officielles quant à l’utilisation des antibiotiques, en particulier les conseils d’administration afin de limiter l’augmentation des résistances bactériennes.
Enfants et adolescents:
L’utilisation de Levex i.v. n’est pas indiquée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes:
La solution pour perfusion Levex i.v. s'administre en perfusion intraveineuse lente une ou deux fois par jour.
La posologie est fonction de la nature et de la gravité de l'infection, et de la sensibilité du germe suspecté.
Les patients qui ont été traités initialement par Levex i.v. peuvent normalement passer à la forme orale de Levofloxacin avec des comprimés d’un autre fabricant après quelques jours, si leur état s'est amélioré. En raison de la bioéquivalence des comprimés pelliculés et de la solution pour perfusion, la dose doit rester la même (voir «Pharmacocinétique»).
Les posologies suivantes de Levex i.v. sont recommandées:

1 Cette dose plus élevée doit être administrée en présence de facteurs de complications (par ex. comorbidité, grand âge) en tenant compte de la fonction rénale, souvent diminuée avec l'âge.
2 La durée de traitement inclue le traitement oral + intraveineux. Le passage de la forme intraveineuse à la forme orale dépend de la situation clinique mais se fait en général après 2 à 4 jours de traitement.
Enfants et adolescents:
Levex i.v. ne doit pas être administré aux enfants ou adolescents en période de croissance (âgés de moins de 18 ans) (voir «Contre-indications»).
Instructions spéciales pour le dosage
Posologie chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤50 ml/min)
Du fait de l’excrétion essentiellement rénale de la lévofloxacine, la posologie de Levex i.v. doit être adaptée au degré de l'insuffisance rénale.

1 Il n'est pas nécessaire de donner une dose supplémentaire après hémodialyse ou dialyse péritonéale chronique ambulatoire (CAPD).
Posologie chez les patients en insuffisance hépatique
Du fait que la lévofloxacine n'est que peu métabolisée au niveau du foie, et qu'elle est éliminée essentiellement par voie rénale, aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Posologie chez les personnes âgées
Aucune adaptation posologique, sauf en présence d'une insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions», paragraphe «prolongation de l’intervalle QT»).
Type et durée du traitement
Levex i.v. est destiné à l'injection intraveineuse lente. La durée de la perfusion doit être de 60 minutes au moins lors de l'administration de 500 mg de lévofloxacine ou de 30 minutes au moins lors de l’administration de 250 mg de lévofloxacine. Les solutions de lévofloxacine sont administrées une ou deux fois par jour. Une fois que l'état du patient s'est amélioré, il est possible de passer de la forme parentérale à un traitement avec levofloxacine comprimes d’un autre fabricant, aux mêmes doses.
La durée du traitement est fonction de l'évolution de la maladie.

Contre-indications

Le Levex i.v. ne doit pas être utilisé:
– chez les enfants et les adolescents
- hypersensibilité à l’égard de la lévofloxacine ou autres quinolones, ou de l’un des excipients;
– d’épilepsie;
– de problèmes tendineux après traitement avec des fluoroquinolones;
– de grossesse;
– allaitement.
Le Levex i.v. ne doit pas être administré aux enfants ou aux adolescents en période de croissance (âgés de moins de 18 ans), aux femmes enceintes ou en période d’allaitement, étant donné que l’on n’a pas acquis d’expérience suffisante en ce qui concerne la sécurité d’application du produit chez ces groupes de patients. Les résultats d’essais sur l’animal n’excluent pas entièrement la survenue de lésions du cartilage articulaire dans un organisme pas encore adulte.

Mises en garde et précautions

Les Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdent souvent une co-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine. En conséquence, la lévofloxacine est déconseillée dans le traitement des infections à SARM connues ou suspectées à moins que les résultats bactériologiques n’aient confirmé la sensibilité de la bactérie à la lévofloxacine (et que les antibiotiques habituellement recommandés dans le traitement des infections à SARM soient jugés inappropriés).
La résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones – pathogène le plus fréquemment responsable des infections urinaires – varie au sein de l’Europe. Les prescripteurs doivent prendre en considération la prévalence locale de la résistance de E. coli aux fluoroquinolones.
Infections à Clostridium difficile
L'apparition d'une diarrhée pendant ou après un traitement par Levex i.v., surtout si elle est sévère, persistante et/ou sanglante, peut être symptomatique d'une infection par Clostridium difficile. Sa forme à évolution la plus grave est la colite pseudomembraneuse. Si une telle complication est suspectée, interrompre immédiatement le traitement avec Levex i.v. et instaurer un traitement antibiotique spécifique (par ex. métronidazole, vancomycine). La prescription d'antipéristaltiques est formellement contre-indiquée dans cette situation clinique.
Tendinite et rupture tendineuse
Une tendinite, rarement observée lors de la prise de Levex i.v., peut occasionnellement être à l'origine d'une rupture tendineuse, du tendon d'Achille surtout. Ce risque est plus élevé chez les patients âgés de plus de 60 ans, recevant des doses de 1000 mg. La dose doit être ajustée chez les patients âgés en fonction du niveau de créatinine. Cet effet indésirable peut être bilatéral, survenir dans les 48 h après le début du traitement et jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Une rupture tendineuse est en outre favorisée par un traitement concomitant par la corticothérapie au long cours. En cas de suspicion de tendinite, interrompre immédiatement le traitement de Levex i.v. et mettre en route un traitement approprié (par ex. immobilisation) du/des tendon/s atteint/s.
Patients ayant un seuil épileptogène abaissé
Comme les autres quinolones, Levex i.v. doit être utilisé avec prudence chez les patients courant un risque de crises épileptiques, comme ceux qui présentent des lésions SNC préexistantes, en cas de traitement simultané par fenbufène ou anti-inflammatoires non stéroïdiens du même type, de traitement simultané par des médicaments abaissant le seuil épileptogène (par ex. théophylline).
Patients en insuffisance rénale
Du fait que la lévofloxacine est éliminée essentiellement par les reins, il faut adapter la dose de Levex i.v. chez les patients en insuffisance rénale (voir «Instructions spéciales pour le dosage»).
Prévention d'une photosensibilisation
Bien qu'une photosensibilisation sous lévofloxacine soit très rare, il est recommandé aux patients de ne pas s'exposer inutilement aux rayons du soleil ou aux UV artificiels (par ex. solarium), durant le traitement et au moins 48 heures après l’arrêt du traitement pour prévenir une telle photosensibilisation.
Exacerbation d’une myasthénie grave
Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, ont une activité de blocage neuromusculaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les patients atteints de myasthénie. Des effets indésirables graves, notamment des décès et le recours à une assistance respiratoire, rapportés depuis la mise sur le marché des fluoroquinolones ont été associés à leur utilisation chez des patients atteints de myasthénie. La lévofloxacine est déconseillée chez les patients ayant des antécédents connus de myasthénie (voir «Effets indésirables»).
Surinfection
Comme avec d’autres antibiotiques, l’utilisation de lévofloxacine peut aboutir à la croissance rapide de micro-organismes résistants, surtout en cas d’utilisation prolongée. Une réévaluation des conditions de santé du patient est essentielle. Si une surinfection apparaît pendant la thérapie, des mesures appropriées devraient être prises.
Patients souffrant de carence en glucose-6-phosphate-déshydrogénase
Il faut être prudent chez les patients souffrant de carence en glucose-6-phosphate-déshydrogénase latente ou manifeste. Ces patients ont une tendance de réactions hémolytiques sous une thérapie anti-infectieuse à base de quinolones.
Durée de la perfusion
Il faut respecter la durée de perfusion recommandée d’au moins 30 min pour 250 mg de lévofloxacine et d’au moins 60 min pour 500 mg de lévofloxacine. On sait qu’avec l’ofloxacine, des tachycardies et des chutes transitoires de la tension artérielle peuvent survenir pendant la perfusion. Dans de rares cas, un collapsus circulatoire peut se produire suite à une forte chute de la tension artérielle. Il faut immédiatement interrompre la perfusion si une nette chute de la tension artérielle devait se produire pendant la perfusion de lévofloxacine (L-isomère de l’ofloxacine).
Prolongation de l’intervalle QT
Prolongation de l'intervalle QT et de très rares cas de torsades de pointes ont été signalés chez les patients prenant des fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine, chez les patients ayant des facteurs de risque connus pour la prolongation de l'intervalle QT, comme par exemple:
·les personnes âgées;
·un déséquilibre électrolytique non corrigé (hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie);
·un syndrome du QT long congénital;
·une cardiopathie (infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire, bradycardie, syncope);
·l'utilisation concomitante de médicaments qui sont connus pour prolonger l'intervalle QT (antiarythmiques de la classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, antipsychotiques). (Voir «Posologie/Mode d’emploi», paragraphe «Personnes âgées»; «Effets indésirables» et «Surdosage»).
·Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux traitements allongeant l’intervalle QTc. Par conséquent, la prudence est recommandée lors d’un traitement par fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, dans ces populations.
Neuropathie périphérique
Des cas de neuropathie périphérique sensorielle ou sensorimotrice ont été rapportés chez des patients recevant des fluoroquinolones, y compris de la lévofloxacine; l'apparition de telles neuropathies peut être rapide. La lévofloxacine doit être interrompue si le patient présente des symptômes d’une neuropathie. Cela permettrait de minimiser le risque éventuel de développer un état irréversible (voir «Effets indésirables»).
Troubles de la vision:
Si la vision est perturbée ou si tout autre effet visuel surgit, consulter immédiatement un spécialiste occulaire.
Troubles hépatobiliaires
Des cas de nécrose hépatique pouvant conduire à une insuffisance hépatique mortelle ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalement chez des patients ayant des maladies sévères sous-jacentes, par exemple une septicémie. Les patients doivent être informés d’arrêter le traitement et de contacter leur médecin si des signes et des symptômes d’atteintes hépatiques apparaissent tels qu’une anorexie, un ictère, des urines foncées, un prurit ou des douleurs abdominales.
Troubles de la glycémie
Comme pour toutes les quinolones, des troubles hypoglycémiques ont été rapportés, dont l’hyperglycémie et l’hypoglycémie, le plus souvent chez des patients diabétiques recevant un traitement concomitant avec un agent hypoglycémiant oral (par ex. le glibenclamide) ou avec de l'insuline. Des cas de coma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patients diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée (voir «Effets indésirables»).
Réactions d’hypersensibilité
La lévofloxacine peut provoquer des réactions d’hypersensibilité graves, potentiellement fatales (allant par exemple de l’angioœdème jusqu’au choc anaphylactique), occasionnellement dès la première prise. Les patients doivent arrêter immédiatement le traitement et contacter leur médecin ou un médecin urgentiste, qui prendra les mesures d’urgence appropriées.
Réactions bulleuses graves
Des cas de réactions cutanées bulleuses sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson ou la nécrolyse épidermique toxique ont été rapportées avec la lévofloxacine. Les patients doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin avant de continuer le traitement si surviennent des réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses.

Interactions

Des études d’interactions ont examiné l’influence des substances suivantes: carbonate de calcium, digoxine, fenbufène, glibenclamide, ranitidine et warfarine. Aucun de ces médicaments n’a influencé la pharmacocinétique de la lévofloxacine.
Antagonistes de la vitamine K/dérivés de la coumarine
Les paramètres de la coagulation doivent être contrôlés lors d’un traitement simultané par lévofloxacine et antagonistes de la vitamine K, car une élévation de l’action anticoagulante des dérivés de la coumarine s’accompagnant d’une augmentation de la fréquence des saignements et/ou d’un allongement des paramètres de la coagulation (TP, INR) est possible.
Les tests de coagulation devraient être contrôlés chez les patients traités avec des antagonistes de la vitamine K.
Théophylline, fenbufène ou analgésiques non stéroïdiens du même type
Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre la lévofloxacine et la théophylline dans les études cliniques. Mais il y a des indices que l’administration simultanée de quinolones et de substances abaissant le seuil épileptogène (dont la théophylline), de fenbufène ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens du même type abaissent significativement le seuil épileptogène.
Probénécide et cimétidine
Il a été démontré dans des études de pharmacocinétique que le probénécide et la cimétidine ont un effet statistiquement significatif sur l’élimination de la lévofloxacine. La clairance rénale de la lévofloxacine a été diminuée de 24% par la cimétidine et de 34% par le probénécide, car ces deux substances peuvent inhiber la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine. Il est toutefois improbable que ces différences de cinétique puissent avoir une importance clinique. La prudence est néanmoins de rigueur lors de l’administration simultanée de lévofloxacine et de substances pouvant influencer la sécrétion tubulaire telles que le probénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Ciclosporine
La demi-vie d’élimination de la ciclosporine a été prolongée de 33% lors de l’administration simultanée de lévofloxacine. Une adaptation de la dose n’est pas nécessaire puisque la prolongation de la demi-vie n’a pas d’importance clinique.

Grossesse/Allaitement

Aucune étude systématique chez la femme enceinte n’a été entreprise.
L’expérimentation animale n’a fait ressortir aucun argument en faveur d’un effet tératogène, mais la possibilité d’une atteinte du cartilage de croissance n’est pas exclue. C’est pour cette raison que le Levex i.v. ne doit être prescrit ni aux femmes enceintes ni aux mères nourricières, sauf en cas de nécessité claire.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Certains effets indésirables comme vertiges, somnolence, perturbations visuelles peuvent altérer la capacité du patient à se concentrer ou à réagir et peuvent donc constituer un risque pour la conduite d’un véhicule ou l’utilisation de machines. Cet effet sera amplifié par l’ingestion concomitante d’alcool.

Effets indésirables

Les indications ci-dessous se basent sur les données d'études cliniques ayant porté sur plus de 8'352 patients, et celles de l'expérience post marketing.
Pour la classification de la fréquence des effets indésirables, les définitions suivantes ont été utilisées: très fréquent (>1/10); fréquent (>1/100 et <1/10); occasionnel (>1/1'000 et <1/100); rare (>1/10'000 et <1/1'000); très rare (<1/10'000).
Infections et infestations
Occasionnels: surinfections mycosiques ou par micro-organismes résistants.
Circulation sanguine et lymphatique
Occasionnels: éosinophilie, leucopénie.
Rares: neutropénie, thrombocytopénie.
Fréquence inconnue: pancytopénie, agranulocytose, anémie hémolytique.
Système immunitaire
Des réactions d'hypersensibilité peuvent se manifester dès la première prise. Elles comprennent:
Rare: angiooedème.
Fréquence inconnue: chocs anaphylactiques, chocs anaphylactoïdes.
Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent arriver parfois après la première prise.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: anorexie.
Rare: hypoglycémie et hyperglycémie surtout chez les diabétiques.
Cas isolés: coma hypoglycémique, hyperglycémie.
Troubles psychiatriques
Fréquent: insomnie.
Occasionnels: anxiété, état de confusion.
Rares: désordres psychiatriques (avec par ex hallucination, paranoïa), dépression, agitation, rêves anormaux, cauchemars. Ces réactions peuvent apparaître après la première dose déjà. Si ces réactions se manifestent, il faut immédiatement interrompre le traitement.
Très rare: troubles psychotiques avec un comportement d'auto-mise en danger (y compris d'idées suicidaires ou de tentative de suicide)
Autres effets indésirables possibles relatifs à la classe des fluoroquinolones
Très rares: attaques de porphyrie chez les patients atteints de porphyrie.
Système nerveux
Fréquents: céphalées, vertiges.
Occasionnels: somnolence, tremblement, dsygueusie.
Rares: paresthésie, convulsions.
Fréquence inconnue: neuropathie périphérique sensorielle ou sensomotrice, dyskinésie, troubles extrapyramidaux, agueusie, parosmie, y compris anosmie, syncope.
Des symptômes d'autres troubles de la coordination musculaire sont connus pour les autres fluoroquinolones.
Troubles oculaires
Rares: troubles visuels tels que vision floue.
Troubles de l'oreille et du conduit auditif
Occasionnels: vertiges.
Rares: acouphènes
Fréquence inconnue: perturbations de l'audition.
Troubles cardiaques
Rare: tachycardie.
Fréquence inconnue: prolongement de l'intervalle QT, arrythmie ventriculaire, tachycardie ventriculaire qui peut entrainer l'arrêt cardiaque. La fréquence de ces effets indésirables ne peut être estimée, car ils proviennent d'annonces spontanées et non pas d'observations durant les essais cliniques.
De rares cas de torsade de pointes, de fibrillation auriculaire et de syncope ont été rapportés après administration de fluoroquinolones, incluant la lévofloxacine. Une attention particulière doit être apportée aux patients avec des facteurs de risques indiqués dans le chapitre «Mises en garde et précautions».
Troubles vasculaires
Occasionnel: phlébite.
Rare: hypotension. Si elle est prononcée durant la perfusion, la perfusion de Levex doit être interrompue.
Très rare: une vascularite allergique est connue des autres fluoroquinolones.
Organes respiratoires
Occasionnel: dyspnée.
Fréquence inconnue: bronchospasme, pneumonie allergique.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: nausée, vomissement, diarrhée.
Occasionnels: douleurs abdominales, dyspepsie.
Fréquence inconnue: diarrhée sanglante, pouvant dans de très rares cas refléter une entérocolite, colite pseudomembraneuse y compris (voir «Mises en garde et précautions»).
Cas isolés de pancréatite.
Troubles hépato-biliaires
Fréquent: augmentation (passagère) des enzymes hépatiques (ALT, AST par ex.).
Occasionnel: augmentation de la concentration sérique de bilirubine.
Rares: réactions hépatiques telles qu'hépatite, pouvant aller dans des cas isolés jusqu'à une défaillance hépatique mettant en jeu le pronostic vital.
Fréquence inconnue: lésions hépatiques sévères, y compris des cas fatals d'insuffisance hépatique aigüe ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalement chez des patients présentant des maladies sous-jacentes graves (par ex. septicémie); hépatite.
Troubles cutanés
Occasionnels: rash, prurit, urticaire.
Cas isolés: érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, réaction de photosensibilité, vasculite leucocytoclastique, stomatite, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).
Des réactions muco-cutanées peuvent arriver parfois après la première prise.
Troubles musculosquelettiques
Occasionnels: arthralgie, myalgie
Rares: problèmes tendineux dont tendinite (surtout tendon d'Achille, voir «Mises en garde et précautions») pouvant aller jusqu'à la rupture tendineuse. Comme avec les autres fluoroquinolones, cette dernière peut survenir dans les 48 heures suivant la mise en route du traitement et être bilatérale. Faiblesse musculaire (prudence chez les patients souffrant de myasthénie grave, voir «Mises en garde et précautions», Exacerbation d'une myasthénie grave).
Très rare: rupture de tendon (par ex. du tendon d'Achille).
Cas isolé: rhabdomyolyse, rupture de ligament, rupture musculaire, arthrite
Troubles rénaux et urinaires
Occasionnel: augmentation de la concentration sérique de créatinine.
Rare: insuffisance rénale aiguë (sur néphrite interstitielle).
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Fréquents: douleur et érythème au site d'injection.
Occasionnel: asthénie.
Rare: pyrexie.
Investigations
Chez des patients traités simultanément par lévofloxacine et antagonistes de la vitamine K, des cas isolés de saignements et/ou d'allongements des paramètres de la coagulation (TP, INR) ont été rapportés, lesquels peuvent occasionnellement être sévères.

Surdosage

Signes et symptômes
Selon les études de toxicité chez l’animal, les signes les plus importants d’une overdose aiguë à la lévofloxacine sont des troubles liés au système nerveux central tels que: confusion, vertiges, altération de la conscience et crises convulsives. Des états de confusion, des convulsions, des hallucinations et des tremblements ont été observés dans la pratique après la mise sur le marché.
Des réactions gastro-intestinales telles que des nausées et des érosions des muqueuses ont été observées.
Dans des études de pharmacologie clinique réalisées avec une dose supra-thérapeutique, une augmentation de l’intervalle QT a été également observée.
Prise en charge
En cas d’overdose, le patient doit être attentivement observé (incluant un monitoring ECG) et un traitement symptomatique doit mis en oeuvre.
L’hémodialyse y compris la dialyse péritonéale et la CADP, ne sont pas efficaces pour enlever la lévofloxacine du corps.
Aucun antidote spécifique n’existe.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01MA12
Mécanisme d’action/pharmacodynamique
La lévofloxacine est une fluoroquinolone qui agit donc en inhibant le complexe bactérien de la gyrase ADN-ADN et de la topo-isomérase IV. Il s'agit du S(-)-énantiomère du racémate ofloxacine.
La lévofloxacine est bactéricide in vitro. Son spectre antibactérien englobe les germes Gram positifs et Gram négatifs, tels que staphylocoques, streptocoques, pneumocoques y compris, entérobactéries, Haemophilus influenzae, bactéries Gram négatives non fermentatives et micro-organismes atypiques.
La sensibilité à la lévofloxacine des micro-organismes testés se répartit dans les catégories suivantes: sensible, intermédiaire et résistant.
Test de sensibilité:
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) recommandées par l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing at http://www.eucast.org/) pour lévofloxacine, permettant de distinguer les souches sensibles des souches intermédiaires et ces dernières des souches résistantes sont présentées dans le tableau ci-dessous (mg/l).
Valeurs limites CMI cliniques selon EUCAST pour lévofloxacine (mg/l) (version 2.0, 2012.01.01)

1 Les valeurs limites pour lévofloxacine correspondent aux fortes doses.
2 Une résistance «Low-level» aux fluoroquinolones (CMI de la ciprofloxacine de 0.125-0.5 mg/l) peut apparaître, mais il n’y a pas de preuve que cette résistance ait une importance clinique dans les infections respiratoires dues à H. influenzae.
3 Les souches avec une CMI supérieure à la valeur limite «S» sont très rares ou n’ont pas encore été signalées. Les tests d’identification et de sensibilité antimicrobienne de ces isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, l’isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence. Ils doivent être considérés comme résistants jusqu’à la confirmation de la réponse clinique pour les isolats identifiés avec une CMI supérieure à l’actuelle concentration critique «R».
4 Les concentrations critiques correspondent à des doses orale ou intraveineuse de 500 mg× 1 à 500 mg× 2.
La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir l’avis d’un expert principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.
En cas d’utilisation empirique et en l’absence de données sur les sensibilités microbiologiques, il existe un risque d’échec thérapeutique pour les micro-organismes mentionnés dans la colonne «Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut être problématique» dans le tableau ci-dessous. Une évaluation du bénéfice/risque doit être faite.
S. aureus résistants à la méthicilline sont très probablement co-résistants aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine.
Données de résistance aux nouvelles fluoroquinolones concernant la souche S. aureus résistants à la méthicilline en Suisse en 2011 (données provenant du réseau ANRESIS: www.anresis.ch)

Le tableau ci-dessous est basé sur le EU SmPC qui a été approuvé par la commission européenne en 2012

Résistance/résistance croisée
L'apparition d'une résistance à la lévofloxacine in vitro est rare (10-9-10-10).
Des informations concernant les résistances en europe sont publiées sur le site de l’EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) www.eucast.org.
La résistance à la lévofloxacine s’acquiert par étapes successives par mutations des sites cibles des deux types de topoisomérases de type II, l’ADN gyrase et la topoisomérase IV. D’autres mécanismes de résistance tels que des mécanismes d’imperméabilité membranaire (fréquents chez Pseudomonas aeruginosa) et des mécanismes d’efflux peuvent également affecter la sensibilité à la lévofloxacine.
In vitro il y a une résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres fluoroquinolones.
Du fait de son mécanisme d'action, il n'y a en général pas de résistance croisée entre la lévofloxacine et les antibiotiques des autres groupes.
Efficacité clinique:
Les germes suivants ont été traités efficacement lors des études cliniques:
Germes aérobies Gram positif: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.
Germes aérobies Gram négatif: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Morganella morganii.
Autres: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.

Pharmacocinétique

Distribution
Plasma: env. 30-40% de la lévofloxacine sont liés aux protéines plasmatiques. L'administration répétée de 500 mg une fois par jour a montré une accumulation négligeable. Il y a une accumulation minime, mais prévisible, de lévofloxacine après des doses de 500 mg deux fois par jour. L'état d'équilibre (steady-state) est atteint après 3 jours.
Pénétration dans les tissus et liquides organiques
La lévofloxacine pénètre rapidement dans les tissus et liquides organiques.

Métabolisme
La lévofloxacine n'est métabolisée que dans une très faible mesure. Ses métabolites, la déméthyl-lévofloxacine et le N-oxyde de lévofloxacine, sont <5% de la dose éliminée dans l'urine. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit aucune inversion chirale.
Elimination
Après administration orale et intraveineuse, la lévofloxacine est éliminée relativement lentement (t½: 6-8 h). Son excrétion est essentiellement rénale (>85% de la dose administrée).
Du fait qu'il n'y a pratiquement aucune différence pharmacocinétique entre l'administration orale et intraveineuse de lévofloxacine, ces deux formes sont interchangeables.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients en insuffisance rénale
L'insuffisance rénale influence la pharmacocinétique de la lévofloxacine; l'élimination rénale et la clairance sont abaissées, et la demi-vie d'élimination s'en trouve donc prolongée. Il s'agit dès lors d'adapter la dose au degré de l'insuffisance rénale (voir «Instructions spéciales pour le dosage»).
Patients âgés
Il n'y a aucune différence significative de la cinétique de la lévofloxacine entre les sujets jeunes et âgés, sauf si ces derniers ont une clairance de la créatinine abaissée.

Données précliniques

Carcinogenèse/Mutagenèse
La lévofloxacine n'entraîne pas de mutations génétiques dans les cellules bactériennes et dans les cellules de mammifères, mais induit toutefois in vitro, sans activation métabolique au niveau des cellules pulmonaires de hamsters de Chine, des aberrations chromosomiques à des concentrations de 100 μg/ml ou supérieures. Les analyses in vivo n'ont pas mis en évidence de signes de génotoxicité potentielle.
Une étude menée sur le rat pendant une durée de 2 ans n'a pas mis en évidence de potentiel carcinogène.
Toxicité articulaire
Comme d'autres fluoroquinolones, la lévofloxacine entraîne chez le rat et le chien, des effets sur les cartilages (formation de vésicules et de creux). Ces manifestations sont plus marquées chez le jeune animal.
Toxicité sur la reproduction
La lévofloxacine n'a eu aucune influence sur la fertilité ou la capacité de reproduction de la rate. Chez la rate et la lapine, la lévofloxacine n'a fait preuve d'aucune tératogénicité.
Phototoxicité
Les études menées sur la souris montrent que la lévofloxacine exerce un effet phototoxique à très hautes doses après administration orale ou intraveineuse.

Remarques particulières

Incompatibilités
La solution pour perfusion du Levex i.v. ne doit pas être mélangée à des solutions héparinisées ou alcalines (par.ex. bicarbonate de sodium).
Le Levex i.v. ne doit être mélangé qu’avec les médicaments mentionnés sous la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
Influence sur les méthodes de diagnostic
La lévofloxacine peut inhiber la multiplication de Mycobacterium tuberculosis, et donc donner des résultats faux-négatifs dans le diagnostic bactériologique de la tuberculose.
Interférences avec des tests de laboratoire et diagnostiques
Chez les patients traités par la lévofloxacine, la détermination des opiacés dans l’urine peut donner de faux résultats positifs. Il peut être nécessaire de confirmer un dépistage positif des opiacés par des méthodes plus spécifiques.
Remarques
Maintenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant le stockage
Conserver le Levex i.v. à température ambiante (15–25 °C). Aucune protection à la lumière n’est nécessaire.
Ce médicament ne peut être utilisé que jusqu’à la date imprimée par «Exp» sur l’emballage.
Remarques concernant la manipulation
Le Levex i.v. ne contenant pas d’agents conservateurs, pour des raisons microbiologiques, doit être utilisé immédiatement après sa préparation, à savoir dans les 3 heures au plus tard suivant la perforation de la poche pour perfusion.
Le Levex i.v. est compatible avec les solutions pour perfusion suivantes:
NaCl 0,9%, dextrose 5%, dextrose 2,5% dans Ringer, mélanges pour alimentation parentérale (acides aminés, hydrates de carbone, électrolytes).

Numéro d’autorisation

61816 (Swissmedic).

Présentation

Levex sol perf 250 mg sach 10 × 50 ml. (A)
Levex sol perf 250 mg sach 24 × 50 ml. (A)
Levex sol perf 500 mg sach 10 × 100 ml. (A)
Levex sol perf 500 mg sach 24 × 100 ml. (A)

Titulaire de l’autorisation

Lagap SA, 6943 Vezia.

Mise à jour de l’information

Janvier 2015.