Propriétés/Effets

Code ATC
N07XX05
Mécanisme d'action
L'amifampridine bloque les canaux potassiques voltage-dépendants, prolongeant ainsi la dépolarisation de la membrane des cellules présynaptiques. Le prolongement du potentiel d'action musculaire augmente le transport du calcium vers les terminaisons nerveuses. L'augmentation des concentrations intracellulaires en calcium qui en découle facilite l'exocytose des vésicules contenant de l'acétylcholine qui, à son tour, augmente la transmission neuromusculaire.
Pharmacodynamique
L'amifampridine améliore le tonus musculaire et les amplitudes du potentiel d'action musculaire composé (PAMC) de repos, avec une différence moyenne globale pondérée de 1,69 mV (IC à 95 % 0,60 à 2,77).
Efficacité clinique
Firdapse a obtenu une autorisation de mise sur le marché sous la désignation de médicament orphelin. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes sur cette spécialité pharmaceutique. On ne dispose pas de données contrôlées sur l'efficacité et la sécurité d'emploi à long terme (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
L'efficacité clinique de l'amifampridine (en particulier la forme basique) a été étudiée pour un certain nombre de doses. Une étude prospective, randomisée, contrôlée contre placebo, menée sur 26 patients souffrant du SMLE a rapporté une efficacité clinique pour l'amifampridine à la dose standard maximale recommandée de 60 mg/jour (Sanders et al 2000). Dans deux autres études portant sur un total de 57 patients souffrant du SMLE des doses plus élevées d'amifampridine ont été évaluées. McEvoy et al (1989) ont rapporté des données provenant d'une étude à court terme portant sur un collectif de 12 patients souffrant du SMLE, démontrant que l'administration d'amifampridine à des doses allant jusqu'à 100 mg/jour sur une période de 3 jours était efficace dans le traitement des symptômes autonomiques et moteurs du SMLE. Sanders et al 1998 ont présenté des données relatives à l'efficacité et à la sécurité d'emploi du traitement par amifampridine à des doses allant jusqu'à 100 mg/jour chez 45 patients souffrant du SMLE traités pendant 1 à 109 mois (une moyenne de 31 mois). Ainsi, dans des circonstances exceptionnelles, des doses plus élevées pouvant aller jusqu'à 80 mg/jour peuvent s'avérer bénéfiques chez les patients mal stabilisés à la dose de 60 mg par jour. Il convient d'augmenter prudemment la dose de 60 mg/jour à 80 mg/jour maximum par paliers de 5 mg tous les 7 jours. La dose unique ne doit pas dépasser 20 mg et, en fonction du tableau clinique, l'augmentation de la dose doit se faire sous surveillance clinique et électrophysiologique (mesure du PAMC) régulière et réalisation d'un ECG. L'augmentation de la dose doit être interrompue si un effet indésirable apparaît ou si une anomalie est détectée à l'ECG (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Dans une étude de l'intervalle QT, l'effet du phosphate d'amifampridine à une dose unique de 30 mg ou de 60 mg a été évalué par rapport au placebo et à la moxifloxacine (groupe de contrôle positif) chez des patients sains acétyleurs lents.
Aucun effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque, la conduction atrioventriculaire ou la dépolarisation et repolarisation cardiaque, telles que mesurées par la fréquence cardiaque et les durées des intervalles PR et QRS et QTc, n'a été observé. Aucun sujet n'a développé, sur la base de l'ECG, de nouveaux changements morphologiques cliniquement significatifs après l'administration de phosphate d'amifampridine.
L'efficacité et la sécurité d'emploi du phosphate d'amifampridine ont été évaluées chez des patients atteints du SMLE lors d'une étude de retrait. Il s'agissait d'une étude randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo chez des patients adultes âgés de 18 ans et plus (n=26). Les patients étaient préalablement traités pendant au moins 7 jours par une dose stable de phosphate d'amifampridine avec une fréquence d'administration inchangée. Pour cette étude d'une durée de quatre jours, les patients ont été randomisés de manière aléatoire (avec un ratio 1:1) au jour 0 afin d'être traités soit par du phosphate d'amifampridine (à la dose optimale pour le patient) soit par placebo. Les évaluations à la baseline ont été réalisées au jour 0. Les critères d'évaluation principaux étaient la modification du score de l'échelle d'impression globale clinique du patient (SGI ou Subject Global Impression) et du score sur l'échelle QMG (Quantitative Myasthenia Gravis) au jour 4 par rapport à la baseline. Un critère d'évaluation secondaire était la modification du score CGI-I au jour 4 par rapport à la baseline. Ce score a été déterminé par les médecins traitants. Les patients pouvaient utiliser des doses stables d'inhibiteurs de cholinestérase à action périphérique ou de corticostéroïdes. Les patients traités récemment par traitements immunosuppresseurs (par ex. azathioprine, mycophénolate, cyclosporine), rituximab, immunoglobulines G par voie intraveineuse et plasmaphérèse ont été exclus de l'étude. L'âge médian était de 55,5 ans (soit de 31 à 75 ans); 62 % étaient des femmes et 38 % des hommes.
Après la période d'interruption de traitement de 4 jours en double aveugle, les patients traités avec le phosphate d'amifampridine ont conservé leur force musculaire alors que les patients traités par placebo affichaient une dégradation de celle-ci. La différence moyenne observée des scores de QMG total et SGI par rapport à la baseline était respectivement de -6,54 (IC 95 %: -9,78, -3,29; p=0,0004) et de 2,95 (IC 95 %: 1,53, 4,38; p=0,0003). Ces deux valeurs sont statistiquement significatives en faveur du phosphate d'amifampridine. En outre, les scores CGI-I au jour 4 tels que déterminés par les médecins indiquaient une amélioration significative chez les patients qui avaient continué à recevoir du phosphate d'amifampridine par rapport à ceux qui avaient reçu un placebo (p=0,0020).
Résumé des changements dans les critères d'évaluation d'efficacité primaires et secondaires par rapport à l'inclusion

a Valeurs limites du score QMG total 0 – 39, 13 éléments, 0-3 points pour chaque test. Plus grand nombre de points = symptômes plus sévères.
b SGI est une échelle de 7 points qui quantifie l'impression globale des effets du traitement étudié (de 1=terrible à 7=formidable).
c CGI est une échelle de 7 points basée sur les modifications des symptômes, du comportement et des capacités fonctionnelles (de 1=très amélioré à 7=très dégradé).
d CFB pour le score QMG total a été modélisé en tant que réponse, avec des termes à effets fixes pour le traitement et QMG comme référence.
e Valeur de p basée sur le test de Wilcoxon (somme de rangs) pour les différences avec le traitement.