Propriétés/Effets

Code ATC
C02KX04
Mécanisme d'action
L'endothéline (ET)-1 et ses récepteurs (ETA et ETB) sont médiateurs de divers effets tels que vasoconstriction, fibrose, prolifération, hypertrophie et inflammation. Dans un état pathologique tel que l'HTAP, le système endothéline local est activé et participe à l'hypertrophie vasculaire et aux lésions organiques.
Le macitentan est un antagoniste double des récepteurs ETA et ETB, actif par voie orale, qui inhibe la liaison de l'ET-1 au récepteur. Le macitentan se lie avec une forte affinité et de manière durable aux récepteurs de l'ET des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires chez l'être humain.
Les propriétés physico-chimiques du macitentan favorisent sa pénétration tissulaire, en particulier dans le tissu pulmonaire pathologique.
Un des métabolites du macitentan est également pharmacologiquement actif au niveau des récepteurs ET et on estime que son efficacité in vitro représente environ 20% de celle de la substance mère.
Dans des modèles d'hypertension artérielle pulmonaire, le macitentan a diminué sélectivement la pression artérielle pulmonaire moyenne sans influencer la pression artérielle systémique, a prévenu une hypertrophie artérielle pulmonaire et un remodelage du ventricule droit et a augmenté significativement le taux de survie.
Pharmacodynamique
Après administration unique et multiple à des sujets sains, le macitentan a entraîné une augmentation dose-dépendante de la concentration plasmatique d'ET-1.
Dans une étude croisée à 4 permutations, randomisée, contrôlée contre placebo et avec un témoin positif, des sujets sains ont reçu des doses répétées de 10 mg et 30 mg de macitentan. Aucun effet significatif sur l'intervalle QTc n'a été observé.
Efficacité clinique
Une étude de phase 3 multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, guidée par les événements, en groupes parallèles (SERAPHIN) a été réalisée pour évaluer l'efficacité à long terme du macitentan sur la mortalité et la morbidité. 742 patients atteints d'HTAP symptomatique ont été assignés par randomisation à trois groupes de traitement [placebo (n=250), 3 mg de macitentan (n=250) ou 10 mg de macitentan (n=242)]. Au début de l'étude, la majorité des patients inclus (64%) étaient déjà traités par une dose stable d'un médicament spécifique de l'HTAP, soit par des inhibiteurs oraux de la phosphodiestérase (61%) soit par des prostanoïdes inhalés/oraux (6%). Le principal critère d'évaluation était le délai jusqu'à l'apparition du premier évènement de morbidité ou de mortalité, défini comme un décès, une septostomie auriculaire, une transplantation pulmonaire, l'instauration d'un traitement par des prostanoïdes intraveineux ou sous-cutanés ou un autre motif d'aggravation de l'HTAP.
Un autre motif d'aggravation de l'HTAP était défini par la présence simultanée des trois composantes suivantes: aggravation durable du test de marche de 6 minutes d'au moins 15% par rapport à la valeur initiale; aggravation des symptômes de l'HTAP (aggravation de la classe fonctionnelle de l'OMS ou insuffisance cardiaque droite); et nécessité d'un traitement supplémentaire de l'HTAP. Tous les événements ont été analysés et classifiés en aveugle par un comité d'évaluation indépendant.
La durée moyenne du traitement a été de 101 semaines dans le groupe placebo, de 116 semaines dans le groupe traité par 3 mg de macitentan et de 118 semaines dans le groupe traité par 10 mg de macitentan. La durée maximale du traitement a été de 188 semaines dans le groupe macitentan. L'état de santé des patients ayant arrêté prématurément le médicament de l'étude a encore été surveillé jusqu'à la fin de l'étude. Le taux de contrôle de ces patients a été supérieur à 95%.
L'âge moyen de l'ensemble des patients était de 46 ans (12–85 ans). La plupart étaient caucasiens (55%) et de sexe féminin (77%). Environ 52%, 46% et 2% des patients étaient en classes fonctionnelles II, III ou IV de l'OMS.
L'HTAP idiopathique ou héréditaire était l'étiologie la plus fréquente dans la population de l'étude (57%), suivie de l'HTAP due à des maladies du tissu conjonctif (31%), l'HTAP liée à des malformations cardiaques congénitales avec shunts (8%) et l'HTAP d'autre origine [médicaments et toxines (3%) et VIH (1%)].
Le macitentan à la dose de 10 mg a permis de diminuer de 45% le risque d'événements de morbidité ou de mortalité au cours du traitement, par rapport au placebo (HR 0.55, IC à 97,5% 0,39-0,76; test du logrank p<0,0001). Cet effet thérapeutique s'est déjà manifesté précocement et s'est amélioré pendant toute la durée de l'étude.
L'efficacité du macitentan à la dose de 10 mg sur le critère d'évaluation principal a été démontrée de manière cohérente dans tous les sous-groupes, répartis selon l'âge, le sexe, l'ethnie, la région géographique, l'étiologie, le traitement en monothérapie ou en association avec un autre traitement de l'HTAP et la classe fonctionnelle de l'OMS.
Le risque de décès liés à l'HTAP (14/250 placebo; 7/242 macitentan) ou d'hospitalisations pour HTAP (82/250 placebo; 49/242 macitentan) a été réduit de 50% par rapport au placebo (p<0,001).
Les autres critères secondaires définis dans le protocole de l'essai étaient les modifications du test de marche de 6 minutes et de la classe fonctionnelle de l'OMS, et le délai jusqu'au décès, toutes causes confondues. Le macitentan a eu des effets favorables et statistiquement significatifs par rapport au placebo. Il n'y a eu aucune différence significative entre le macitentan et le placebo en ce qui concerne la mortalité toutes causes confondues.
Dans un sous-groupe de patients (placebo [N=67], macitentan 10 mg [N=57]), les paramètres hémodynamiques ont été évalués après 6 mois de traitement. Chez les patients traités par 10 mg de macitentan, une réduction médiane de la résistance vasculaire pulmonaire de 36,5% (IC à 97,5%: 21,7 à 49,2%) et une augmentation de l'index cardiaque de 0,58 l/min./m2 (IC à 97,5%: 0,28 à 0,93 l/min./m2) ont été obtenues par rapport au placebo.