Interactions

La métabolisation du macitentan en son métabolite actif est principalement catalysée par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP2C19.
À des concentrations cliniquement significatives, le macitentan et son métabolite actif ne sont pas des substrats de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3 et le macitentan n'est pas un substrat de la P-gp et du MDR-1.
À des concentrations cliniquement significatives, le macitentan et son métabolite actif n'ont pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du cytochrome (CYP) P450, ni d'effet inhibiteur sur la plupart des transporteurs hépatiques ou rénaux de principes actifs, dont la P-gp, MDR-1, MATE1, MATE2-K, BSEP, NTCP, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 et OAT3.
À des concentrations intestinales cliniquement significatives, le macitentan inhibe in vitro la BCRP.
Les résultats des études d'interactions médicamenteuses spécifiques sont les suivants:
Warfarine: L'administration multiple de 10 mg de macitentan une fois par jour après une dose unique de 25 mg de warfarine n'a pas eu d'influence sur la disponibilité de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) ou de la R-warfarine. Le macitentan n'a pas modifié l'effet pharmacodynamique de la warfarine sur l'INR (International Normalized Ratio).
Aucune donnée correspondante n'est disponible pour l'acénocoumarol et le phénprocoumone.
Sildénafil: À l'état d'équilibre (steady-state), l'exposition à 20 mg de sildénafil 3 fois par jour a augmenté (augmentation de l'AUC de 15% et augmentation de la Cmax de 26%) lors de l'utilisation concomitante de 10 mg de macitentan une fois par jour. L'exposition au métabolite actif du sildénafil a augmenté (augmentation de l'AUC de 8% et augmentation de la Cmax de 10%) lors de l'utilisation concomitante du macitentan. Le sildénafil, un substrat du CYP3A4, n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du macitentan (augmentation de l'AUC de 6% et diminution de la Cmax de 1%), tandis que l'AUC et la Cmax du métabolite actif du macitentan ont respectivement diminué de 15% et de 18%.
Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. L'efficacité et la sécurité d'Opsumit en association avec le sildénafil ont été établies dans une étude contrôlée contre placebo menée chez des patients atteints d'HTAP.
Kétoconazole: En présence de 400 mg de kétoconazole par jour, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'exposition (AUC) à une dose orale unique de 10 mg de macitentan a environ doublé. La Cmax a augmenté de 28% en présence du kétoconazole. L'AUC et la Cmax du métabolite actif du macitentan ont diminué respectivement de 26% et 51%.
La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de macitentan avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme par ex. itraconazole, kétoconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, nefazodone, ritonavir et saquinavir).
Fluconazole: D'après le modèle pharmacocinétique physiologique (PBPK), l'exposition au macicentan peut augmenter d'environ 3,8 fois en cas d'administration concomitante de 400 mg de flucanozole par jour, un inhibiteur double modéré du CYP3A4 et du CYP2C9.
Il est recommandé d'éviter l'administration concomitante avec des inhibiteurs doubles modérés du CYP3A4 et du CYP2C9 (tels que le fluconazole et l'amiodarone). Il est également recommandé d'éviter l'administration concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 (par ex. (ciprofloxacine, cyclosporine, diltiazem, érythromycine, vérapamil) et un inhibiteur modéré du CYP2C9 (par ex. miconazole, pipérine).
Ciclosporine A: Le traitement concomitant par 100 mg de ciclosporine A deux fois par jour, un inhibiteur combiné du CYP3A4 et de l'OATP, n'a pas entraîné de modifications cliniquement significatives de l'exposition au macitentan (augmentation de l'AUC de 10% et diminution de la Cmax de 3%) ou de son métabolite actif (diminution de l'AUC de 3% et de la Cmax de 4%) à l'état d'équilibre.
Rifampicine: Le traitement concomitant par 600 mg de rifampicine par jour, un inducteur puissant du CYP3A4, a réduit l'exposition au macitentan à l'état d'équilibre (diminution de l'AUC de 79% et de la Cmax de 60%), mais n'a pas eu d'effet sur l'exposition au métabolite actif (aucune modification de l'AUC et augmentation de la Cmax de 17%).
Une diminution de l'efficacité d'Opsumit doit être prise en considération lors de l'administration concomitante de rifampicine.
Contraceptifs hormonaux:
L'administration de 10 mg de macitentan une fois par jour n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique d'un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 35 µg d'éthinylestradiol).
Médicaments qui sont des substrats de la BCRP: le macitentan à la posologie de 10 mg une fois par jour n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du riociguat ou de la rosuvastatine administrés par voie orale (riociguat 1 mg; rosuvastatine 10 mg).