Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du macitentan et de son métabolite actif a essentiellement été testée chez des volontaires sains.
L'exposition au macitentan (AUC et Cmax) de patients atteints d'HTAP a été environ 1,3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires sains. L'exposition (exprimée sous forme d'AUC et de Cmax) au métabolite actif, dont l'efficacité est environ 5 fois plus faible que celle du macitentan, a été environ 1,3 fois plus élevée chez les patients que chez les volontaires sains.
Chez les patients atteints d'HTAP, le degré de sévérité de la maladie n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du macitentan.
Après administration multiple, la pharmacocinétique du macitentan est proportionnelle à la dose à une dose inférieure ou égale à 10 mg.
Absorption
La concentration plasmatique maximale de macitentan a été atteinte environ 8 heures après l'administration. Puis, la concentration plasmatique du macitentan et de son métabolite actif a diminué lentement. La demi-vie d'élimination apparente a été d'environ 16 à 48 heures.
Chez les volontaires sains, la disponibilité du macitentan et de son métabolite actif reste inchangée lors de la prise concomitante d'aliments. C'est pourquoi le macitentan peut être pris aussi bien pendant qu'en dehors des repas.
Distribution
Le macitentan et son métabolite actif ACT-132577 présentent une bonne distribution tissulaire, comme l'indique un volume de distribution apparent (Vss/F) respectivement d'environ 50 l et 40 l.
Le macitentan et son métabolite actif sont fortement (>99%) liés aux protéines plasmatiques, en premier lieu à l'albumine et dans une plus faible mesure à l'alpha 1-glycoprotéine acide.
Métabolisme
Le macitentan est métabolisé par quatre voies métaboliques principales. La dépropylation oxydative du sulfamide conduit à la formation d'un métabolite pharmacologiquement actif. Cette réaction est dépendante du système du cytochrome P450, principalement du CYP3A4, avec une contribution plus faible du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19. Le métabolite actif circule dans le plasma humain et peut contribuer à l'effet pharmacologique.
D'autres voies métaboliques conduisent à la formation de produits pharmacologiquement inactifs. Le CYP2C9 joue un rôle prédominant dans cet effet, tandis que la participation du CYP2C8, du CYP2C19 et du CYP3A4 est moins importante.
Élimination
Le macitentan subit un métabolisme important avant l'élimination. L'élimination se fait principalement par voie urinaire, ce qui représente environ 50% de la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
L'âge, l'origine ethnique caucasienne ou asiatique ou le sexe n'ont aucune influence significative sur la pharmacocinétique du macitentan et de son métabolite actif.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, les concentrations plasmatiques de macitentan ont été réduites respectivement de 21%, 34% et 6% et celles du métabolite actif de 20%, 25% et 25%. Cette baisse n'est pas considérée comme cliniquement significative.
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, les concentrations plasmatiques de macitentan et de son métabolite actif ont été augmentées respectivement d'un facteur 1,3 et 1,6. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative.