Mises en garde et précautions

XGEVA contient le même principe actif que Prolia (denosumab), un médicament utilisé en cas d'ostéoporose. Les patients traités par XGEVA ne doivent pas être traités simultanément par Prolia.
Supplémentation en vitamines et hypocalcémie
La calcémie doit être déterminée et une hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant l'instauration du traitement par XGEVA. Une supplémentation en calcium et en vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d'hypercalcémie.
Une hypocalcémie peut survenir à tout moment pendant le traitement par XGEVA. La calcémie doit être contrôlée avant la dose initiale de XGEVA, dans les 2 semaines suivant la dose initiale et si des symptômes laissant suspecter une hypocalcémie surviennent. Une surveillance supplémentaire de la calcémie doit être envisagée chez les patients ayant des facteurs de risque d'hypocalcémie ou selon l'état clinique du patient. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler tout symptôme pouvant faire suspecter une hypocalcémie. Les symptômes d'hypocalcémie survenus au cours des études cliniques incluaient paresthésies ou raideurs musculaires, contractions, spasmes et crampes musculaires. Une supplémentation additionnelle en calcium de courte durée et une surveillance supplémentaire peuvent être nécessaires si une hypocalcémie survient au cours du traitement par XGEVA.
Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas d'hypocalcémie symptomatique sévère ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas se sont produits dans les premières semaines du traitement, mais ils peuvent aussi survenir plus tard. Les exemples de manifestations cliniques d'une hypocalcémie symptomatique sévère ont inclus allongement de l'intervalle QT, tétanie, convulsions et altération de l'état mental (y compris coma).
En cas d'hypocalcémie récidivante ou cliniquement significative, le rapport entre le bénéfice de la poursuite du traitement et le risque thérapeutique doit être évalué.
Insuffisance rénale
Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d'hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation conjointe de l'hormone parathyroïdienne augmente avec le degré d'insuffisance rénale. Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients.
Ostéonécrose de la mâchoire
Une ostéonécrose de la mâchoire est survenue fréquemment chez des patients traités par XGEVA.
Une ostéonécrose de la mâchoire a été observée chez 1,8% des patients, après une exposition globale médiane de 12 mois. L'incidence de l'ostéonécrose de la mâchoire a augmenté avec la durée d'exposition. L'incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées s'est élevée au total à 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, à 3,7 durant la deuxième année et à 4,6 par la suite. Le temps médian d'apparition d'une ostéonécrose de la mâchoire était de 20,6 mois.
Dans une étude clinique contrôlée contre placebo, menée chez des patients chez qui XGEVA n'est pas indiqué en raison du stade de la maladie, et avec une durée d'exposition au traitement plus longue pouvant aller jusqu'à 7 ans, l'incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées était de 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 3,0 pendant la deuxième année et de 7,1 par an par la suite.
Dans une étude clinique ouverte de phase II, menée chez des patients atteints d'une tumeur à cellules géantes de l'os, une ostéonécrose de la mâchoire a été confirmée chez 6,8% des patients (nombre médian de 34 doses; extrêmes: 4-116). À la fin de l'étude, le temps médian dans l'étude (incluant la phase de suivi de la sécurité d'emploi) s'élevait à 60,9 mois (extrêmes: 0-112,6). L'incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées par patient-année s'élevait au total à 1,5 pour 100 patients-années (0,2 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, 1,5 pendant la deuxième année, 1,8 pendant la troisième année, 2,1 pendant la quatrième année, 1,4 pendant la cinquième année et 2,2 par la suite). Le temps médian d'apparition d'une ostéonécrose de la mâchoire était de 41 mois (extrêmes: 11-96).
Les facteurs de risque connus d'une ostéonécrose de la mâchoire incluent interventions dentaires invasives (p.ex. extraction dentaire, implants dentaires, chirurgie buccale), mauvaise hygiène buccale ou affections dentaires préexistantes, infections, âge avancé, tabagisme, traitement antérieur par bisphosphonates ou traitements concomitants (p.ex. chimiothérapie, corticostéroïdes, inhibiteurs de l'angiogenèse). Chez les patients présentant des facteurs de risque d'une ostéonécrose de la mâchoire, une évaluation individuelle du rapport risque/bénéfice doit être effectuée avant l'instauration d'un traitement par XGEVA.
Avant l'instauration d'un traitement par XGEVA, un examen de la bouche par le médecin prescripteur ainsi qu'un examen médico-dentaire avec des soins préventifs appropriés sont recommandés. XGEVA ne doit pas être instauré chez les patients souffrant d'une affection dentaire ou de la mâchoire nécessitant une intervention chirurgicale, ou chez les patients ayant subi une chirurgie bucco-dentaire non cicatrisée.
Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement au cours du traitement par XGEVA.
Les patients doivent, si possible, éviter toute intervention dentaire invasive au cours du traitement. Chez les patients développant une ostéonécrose de la mâchoire lors du traitement par XGEVA, une intervention de chirurgie dentaire peut entraîner une aggravation de leur état. La prise en charge de chaque patient qui développe une ostéonécrose de la mâchoire doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et le dentiste ou le chirurgien-dentiste ayant une expertise dans l'ostéonécrose de la mâchoire. Lorsque cela est possible, une interruption temporaire du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration de l'état et la réduction des facteurs de risque.
Fractures vertébrales multiples après l'arrêt du traitement
Après l'arrêt du traitement par XGEVA, des fractures vertébrales multiples, non imputables à des métastases osseuses, peuvent se produire, surtout chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une ostéoporose ou des antécédents de fractures.
Les effets souhaitables de XGEVA sur le remodelage osseux sont réversibles. Après l'arrêt du traitement, une augmentation des marqueurs du remodelage osseux et une perte de densité minérale osseuse (DMO) atteignant même un niveau inférieur à celui initialement constaté peuvent se produire (voir «Propriétés/Effets», Pharmacodynamique). Étant donné les risques présentés, une évaluation individuelle du rapport bénéfices/risques devrait avoir lieu avant l'instauration du traitement par XGEVA et avant son arrêt.
Il faut conseiller au patient de ne pas interrompre le traitement par XGEVA sans l'avis de son médecin.
Infections cutanées
Des infections cutanées (principalement cellulites bactériennes) ayant nécessité une hospitalisation ont été observées lors d'études cliniques. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue d'une cellulite bactérienne.
Fractures atypiques du fémur
Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients traités par XGEVA. Les fractures atypiques du fémur sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme et pouvant être bilatérales. Ces événements sont caractérisés par des aspects radiographiques spécifiques. Des fractures atypiques du fémur ont également été signalées chez des patients présentant certaines comorbidités (p.ex. carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et lors de l'utilisation de certains principes actifs pharmaceutiques (p.ex. bisphosphonates, glucocorticoïdes, inhibiteurs de la pompe à protons). Ces événements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Pendant le traitement par XGEVA, il doit être recommandé aux patients de signaler toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine. Les patients présentant ces symptômes doivent être examinés à la recherche d'une fracture fémorale incomplète; le fémur controlatéral doit également être examiné.
Hypercalcémie après la fin du traitement chez des patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os et chez des patients dont la croissance du squelette n'est pas terminée
Des semaines, voire des mois après la fin du traitement, une hypercalcémie cliniquement significative ayant nécessité une hospitalisation et accompagnée d'une insuffisance rénale aiguë a été rapportée chez des patients traités par XGEVA atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os et chez des patients dont la croissance du squelette n'était pas encore terminée. Après la fin du traitement, les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'une hypercalcémie; en cas d'indication clinique, il convient d'envisager un contrôle périodique du taux sérique de calcium et de vérifier la supplémentation en calcium et en vitamine D requise pour les patients (voir «Effets indésirables»).
Cancer de la prostate métastatique sensible à la castration (CPSCm)
L’efficacité et la sécurité du denosumab n’ont pas été étudiées chez les patients atteints de CPSCm.
Mise en garde concernant les excipients
Ce médicament contient 78,1 mg de sorbitol pour 1,7 ml. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. XGEVA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire grave).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pour 1,7 ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».