Pharmacocinétique

La ropivacaïne a un centre chiral et est un S-(-)-énantiomère pur.
Absorption
La concentration plasmatique de la ropivacaïne varie en fonction de la dose, de la zone d'application et du taux d'irrigation tissulaire au lieu d'injection. La ropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la concentration plasmatique maximale est proportionnelle à la dose.
L'absorption de la ropivacaïne à partir de l'espace épidural suit un mode biphasique complet, chez l'enfant également. Les demi vies des deux phases sont de l'ordre de 14 minutes, respectivement de 4 heures. Une augmentation de la concentration plasmatique totale a été observée pendant une perfusion continue en épidurale et en interscalène. Celle-ci est liée à l'augmentation postopératoire du taux d'α1-glycoprotéine acide.
Les écarts ont été beaucoup plus faibles pour la concentration de la partie liée, c.à.d. ayant le plus d'activité pharmacologique, que pour la concentration plasmatique totale.
Distribution
La ropivacaïne possède un pKa de 8,1 et un coefficient de partition de 141 (25°C noctanol/solution-tampon phosphate pH 7,4).
A l'état d'équilibre, la ropivacaïne présente un volume de distribution de 47 litres (38–60) et une demi-vie finale de 1,8 heures après administration i.v. La ropivacaïne a un coefficient d'extraction hépatique d'environ 0,4 (0,2–0,6). Elle est principalement liée, dans le plasma, à l' α1-glycoprotéine acide; la fraction non liée est d'environ 6%, pour une fraction liée aux protéines plasmatiques s'élevant à 94%.
La ropivacaïne passe la barrière placentaire, et un équilibre des concentrations non-liées est atteint rapidement. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est moins élevé chez le foetus que chez la mère (95% [nouveau-né = 30% de la mère]); il en résulte, pour le foetus, une concentration plasmatique totale inférieure à celle de la mère.
Métabolisme
La ropivacaïne est principalement métabolisée dans le foie, surtout par hydroxylation aromatique en 3-hydroxy-ropivacaïne (métabolite principal) au moyen du cytochrome P4501A2; par N-désalkylation en pipécoloxylidide (PPX) au moyen du CYP3A4. Après une administration i.v. unique, près de 37% de la dose totale sont éliminés par les urines, sous forme de 3-hydroxy-ropivacaïne aussi bien libre que conjuguée. De faibles concentrations de 3-hydroxy-ropivacaïne ont été retrouvées dans le plasma. Moins de 3% de PPX et d'autres métabolites ont été éliminés par les urines. Les 3-hydroxy- et 4-hydroxy-ropivacaïne ont une efficacité anesthésique local, bien qu'elle soit beaucoup plus faible que celle de la ropivacaïne.
Pendant une perfusion épidurale, les deux métabolites principaux, pipécoloxylidide (PPX) et 3-hydroxy-ropivacaïne, sont excrétés par les reins.
La concentration plasmatique totale de PPX s'élevait à environ la moitié de la dose de ropivacaïne administrée. Après une perfusion épidurale continue pendant 72 heures, la concentration moyenne de PPX libre était cependant 7–9 fois supérieure à la concentration de ropivacaïne libre.
La valeur limite pour des concentrations plasmatiques de PPX libres toxiques pour le SNC était 12 fois plus élevée chez des rats que celle de ropivacaïne libre.
Il n'existe aucun indice en faveur d'une racémisation in vivo de la ropivacaïne.
Un modèle comparable des métabolites principaux a été observé chez les enfants âgés de plus de 1 an.
Élimination
La lente absorption est le facteur déterminant pour la vitesse d'élimination de la ropivacaïne (flip-flop). C'est la raison pour laquelle la demi-vie d'élimination après utilisation épidurale est plus longue qu'après administration intraveineuse (4,2 h vs 1,7 h).
La ropivacaïne présente une clearance plasmatique médiane totale de 440 ml/min, (387–501), une clearance plasmatique de 8 l/ min pour le médicament non lié, et une clearance rénale de 1 ml/min.
Après administration intraveineuse, 86% de la dose sont éliminés par voie urinaire, dont seulement 1% environ sous forme non modifiée.
Le principal métabolite est la 3-hydroxy-ropivacaïne, qui est éliminée à raison d'environ 37% par les urines, en majorité sous forme conjuguée. L'élimination urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, désalkylée en N- ou en 4-hydroxy-, s'élève à 1–3%. Les formes conjuguées et non conjuguées de la 3-hydroxy-ropivacaïne ne se trouvent en concentrations détectables que dans le plasma.
Cinétique pour certains groupes de patients
Pédiatrie
La pharmacocinétique de la ropivacaïne a été analysée à partir des données cumulées de 6 études réalisées chez 192 enfants âgés de 0 à 12 ans. La ropivacaïne libre, la clearance de PPX et le volume de distribution de la ropivacaïne libre dépendent autant du poids corporel que de l'âge du patient jusqu'à ce que la fonction hépatique soit pleinement développée (après quoi ils dépendent essentiellement du poids corporel). La maturation pour la clearance de la ropivacaïne libre semble être atteinte à l'âge de 3 ans, celle pour la clearance de PPX à 1 an et celle pour le volume de distribution de la ropivacaïne libre à 2 ans. Le volume de distribution de PPX libre dépend uniquement du poids corporel.
La clearance de la ropivacaïne libre est de 2,4 à 3,6 l/h/kg chez le nouveau-né (0 à 1 mois) et augmente par la suite pour atteindre env. 8 à 16 l/h/kg chez l'enfant de plus de 6 mois. Ces valeurs se situent au niveau de celles de l'adulte. Les valeurs totales de clearance de la ropivacaïne par kg de poids corporel augmentent d'environ 0,1 l/h/kg chez le nouveau-né à 0,15 l/h/kg chez l'enfant d'un mois et à 0,3 à 0,6 l/h/kg chez l'enfant de 6 mois. Le volume de distribution de la ropivacaïne par kg de poids corporel passe de 22 l/kg chez le nouveau né à 26 l/kg chez l'enfant d'un mois et à 42 à 66 l/kg chez l'enfant de 6 mois. Le volume de distribution total par kg de poids corporel passe de 0,9 l/kg chez le nouveau-né à 1,0 l/kg chez l'enfant d'un mois et à 1,7 à 2,6 l/kg chez l'enfant de 6 mois. La demi-vie terminale de la ropivacaïne est plus longue chez le nouveau-né (6 h) et l'enfant d'un mois (5 h) que chez l'enfant plus âgé (3 h). De même, la demi-vie terminale (t½) de PPX est plus longue chez le nouveau-né (43 h) que chez l'enfant d'un mois (26 h) et que chez l'enfant plus âgé (15 h).
La dose recommandée pour la perfusion épidurale continue change à l'âge de 6 mois. La clearance de la ropivacaïne libre atteint 34% de la valeur mature, celle de PPX 71%. L'exposition systémique est plus importante chez le nouveau-né et chez l'enfant de 1 à 6 mois que chez l'enfant plus âgé, ce qui est imputable au manque de maturité de la fonction hépatique. Cette particularité est toutefois partiellement compensée par la dose recommandée, plus faible de 50%, pour la perfusion épidurale continue chez l'enfant de moins de 6 mois.
Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques de ropivacaïne libre et de PPX, basées sur les paramètres pharmacocinétiques et leur distribution dans l'analyse de la population, ont révélé pour le groupe des enfants les plus jeunes et le groupe de 1 à 10 ans que la dose recommandée pour une anesthésie caudale simple devrait être multipliée par 2,7 et par 7,4 respectivement pour atteindre la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90%, et donc une toxicité systémique. Pour la perfusion épidurale continue, la dose doit être multipliée de façon analogue par 1,8 et par 3,8 respectivement.
Une insuffisance rénale n'a aucune ou qu'une faible influence sur la pharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du PPX présente une corrélation significative avec la clairance de la créatinine. Le manque de corrélation entre l'exposition totale (exprimée par l'AUC) et la clairance de la créatinine montre que la clairance totale du PPX inclut une étape non-rénale d'élimination en plus de l'élimination par voie rénale. Certains patients insuffisants rénaux peuvent avoir une exposition accrue au PPX en raison d'une faible clairance non-rénale. Étant donné que le PPX présente une plus faible toxicité pour le SNC que la ropivacaïne, les conséquences cliniques sont sans importance pour le traitement de courte durée.
Grossesse
La ropivacaïne passe la barrière placentaire et l'équilibre relatif à la fraction libre, non liée, est suspendu. La liaison aux protéines plasmatiques est moins élevée chez le foetus que chez la mère; il en résulte pour le foetus une concentration plasmatique totale inférieure à celle de la mère.