Propriétés/Effets

Code ATC
L01XH03
Mécanisme d’action
Le panobinostat, un dérivé de l’acide hydroxamique, est un puissant inhibiteur de la pandésacétylase I/II (DACi) avec activité antitumorale. Les DACi sont une nouvelle classe de principes actifs antinéoplasiques, qui visent à des modifications épigénétiques via la modulation de l’expression des gènes. Le panobinostat inhibe à faibles concentrations nanomolaires la prolifération d’une série de lignées cellulaires tumorales in vitro. De plus, l’exposition au panobinostat déclenche, une activation du promoteur p21, un médiateur décisif de l’arrêt en G1 et de la différenciation. Le traitement de cellules tumorales par panobinostat a entraîné une hausse dose-dépendante de l’acétylation des histones H3 et H4, même à des concentrations nanomolaires faibles, ce qui indique une inhibition ciblée. Les expériences in vitro portent à conclure que le panobinostat agit sélectivement sur les cellules tumorales, ce qui ouvre la possibilité d’une fenêtre thérapeutique avantageuse dans la thérapie contre le cancer. En outre, des quantités accrues d’histones acétylés ont été trouvées dans du tissu tumoral réséqué de xénotransplants de souris lors d’études d’efficacité in vivo dans lesquelles une diminution de la charge tumorale a été constatée après traitement par panobinostat. Ces résultats indiquent que l’activité antitumorale du panobinostat est accompagnée d’une inhibition des désacétylases d’histones in vivo.
Pharmacodynamique
Le panobinostat désacétyle un grand nombre d’enzymes de désacétylase, y compris des protéines d’histone et non-histones, impliquées dans l’oncogenèse (p. ex. les facteurs de transcription p53 et HIF-1alpha, le facteur cytosquelettique alpha-tubuline et la protéine chaperon HSP90). Les histones sont impliquées dans des modifications épigénétiques pouvant provoquer des cancers. Les protéines non-histones régulées par DAC jouent un rôle dans la modulation de la croissance et les voies de signalisation de survie des cellules cancéreuses. Les protéines non-histones peuvent éventuellement avoir la même importance que les histones dans le traitement ciblé des maladies tumorales.
Les effets en aval de l’inhibition de DAC par le panobinostat sur différentes protéines clés peuvent conduire à une activité accrue des gènes suppresseurs de tumeurs (p21, p27). De même, il peut se produire une polymérisation accrue des microtubules, ce qui va de pair avec une perturbation de la mitose et une diminution de la survie, de la motilité et de l’invasion de cellules. En outre, le DACi inhibe la désacétylase HSP90, ce qui entraîne une acétylation accrue de HSP90, une inhibition de l’activité de chaperon et une réduction accrue des oncoprotéines associées. Pour résumer, le panobinostat est un inhibiteur de la pan-DAC qui vise différentes caractéristiques essentielles du cancer (p. ex. p53, HIF-1alpha, HSP90, alpha-tubuline et histones). L’inhibition de la DAC pourrait en fin de compte conduire à un arrêt du cycle cellulaire, à une apoptose ainsi qu’à une réduction de la motilité et de l’invasion cellulaires, de l’angiogenèse, de la prolifération et de la survie des cellules.
Efficacité clinique
Efficacité clinique chez les patients atteints d’un myélome multiple récidivant et réfractaire (étude D2308)
L’efficacité et la sécurité du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ont été examinées dans le cadre d’une étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, chez des patients atteints d’un myélome multiple récidivant ou récidivant et réfractaire, qui avaient déjà reçu 1 à 3 lignes thérapeutiques antérieures.
Les patients ont reçu le panobinostat (trois fois par semaine, 20 mg une fois par jour par voie orale dans le cadre d’un schéma posologique avec dosage sur 2 semaines suivi d’une pause de traitement d’une semaine («2 weeks on, 1 week off») en association avec le bortézomib (1,3 mg/m2 par injection intraveineuse) et la dexaméthasone (20 mg). Le traitement a eu lieu sur un maximum de 16 cycles (cf. tableaux 1 et 2).
Au total, 768 patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 dans un bras sous panobinostat, bortézomib et dexaméthasone (n = 387) ou dans un bras sous placebo, bortézomib et dexaméthasone (n = 381), stratifiés en fonction du traitement préalable par bortézomib(oui [n = 336 (43,8%)], non [n = 432 (56,3%)]) et du nombre de lignes thérapeutiques précédentes contre le myélome multiple (1 ligne thérapeutique précédente [n = 352 (45,8%)], 2 ou 3 lignes thérapeutiques précédentes [n = 416 (54,2%)]).
Tant les patients atteints de myélome multiple réfractaire primaire que les patients réfractaires au bortézomib ont été exclus de l’étude.
Résultats de l’étude D2308
Un rapport de risque-bénéfice positif est limité à une analyse de sous-groupe de 147 patients qui ont été traités avec au moins deux traitements précédents, y compris le bortézomib ainsi qu’un immunomodulateur en utilisation séquentielle, et qui n’étaient pas réfractaires au bortézomib. Pour les autres patients de l’étude qui ne répondaient pas à ces critères, le rapport risque-bénéfice de Farydak a été jugé négatif.
Le critère d’évaluation primaire était la survie sans progression (SSP) selon les critères EBMT (European Bone Marrow Transplant Group [Société européenne de greffe de moelle]) modifiés et selon l’appréciation du médecin investigateur. La SSP de tous les patients randomisés (Full Analysis Set, FAS) présentait des différences statistiquement significatives entre les bras de traitement (test du logrank stratifié, p < 0,0001, avec une réduction estimée du risque de 37% dans le bras traité par panobinostat, bortézomib et dexaméthasone comparé au bras traité par placebo, bortézomib et dexaméthasone (hazard ratio: 0,63 [IC à 95%: 0,52, 0,76]). La SSP médiane (IC à 95%) était de 12,0 mois (10,3–12,9) et de 8,1 mois (7,6–9,2), respectivement.
La survie globale (SG) dans la population totale de l’étude n’a révélé aucune différence significative entre les bras de traitement (hazard ratio: 0,94, IC à 95% 0,78–1,14).
Dans un sous-groupe de 147 patients de la population totale de patients qui avaient reçu deux régimes précédents y compris du bortézomib et un principe actif immunomodulateur, la survie sans progression (SSP) médiane (IC à 95%) était de 12,5 mois (7,26; 14,03) dans le bras panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et de 4,7 mois (3,71; 6,05) dans le bras placebo + bortézomib + dexaméthasone (HR: 0,47 [0,31; 0,72]). Ces patients avaient reçu en médiane trois thérapies antérieures. Par ailleurs, 49% de ces patients n’ont pas répondu à un traitement par IMiD antérieur. Les patients réfractaires au bortézomib (définis selon les critères IMWG) et les patients atteints d’un myélome multiple réfractaire primaire ont été exclus de l’étude D2308 et du sous-groupe. L’homologation par Swissmedic se rapporte à cette analyse de sous-groupe de 147 patients de la population totale de l’étude, initialement de 768 patients.
Le taux de réponse conformément aux critères modifiés de la Société européenne de greffe de moelle (European Bone Marrow Transplant Group, EBMT) s’élevait à 58,9% dans le bras panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et à 39,2% dans le bras placebo + bortézomib + dexaméthasone. Les taux de réponse sont récapitulés dans le tableau 8.
Tableau 8: Taux de réponse chez les patients présentant un myélome multiple en cas de traitement antérieur par du bortézomib et un principe actif immunomodulateur