Interactions

Le métabolisme de Farydak passe aussi bien par des voies faisant intervenir les CYP que par des voies ne faisant pas intervenir de CYP. Env. 40% du panobinostat sont métabolisés par CYP3A4. Le métabolisme par CYP2D6 et 2C19 était minimal in vitro. Les médicaments qui influencent l’activité de l’enzyme CYP3A4 peuvent donc modifier la pharmacocinétique du panobinostat. Le panobinostat est un substrat de la Pgp.
In vitro, le panobinostat est un inhibiteur compétitif de CYP2D6 et un inhibiteur faible temporisé de CYP3A4.
Principes actifs qui peuvent augmenter la concentration plasmatique du panobinostat
L’administration simultanée d’une dose unique de 20 mg de panobinostat et de kétoconazole, un puissant inhibiteur de CYP3A, a augmenté la Cmax et l’ASC du panobinostat de 1,6 ou 1,8 fois comparé à l’administration de panobinostat seul.
Chez des patients prenant des médicaments concomitants qui sont de puissants inhibiteurs de CYP3A, notamment itraconazole, voriconazole, ritonavir, saquinavir, télithromycine, posaconazole et néfazodon, la dose de panobinostat doit être réduite à 10 mg. Les inhibiteurs de CYP3A puissants ne doivent pas être employés chez des patients dont la dose de panobinostat a déjà été réduite en raison d’effets indésirables. Si cette prescription est inévitable, les patients doivent être étroitement surveillés. En cas d’indication clinique, une réduction supplémentaire de la dose ou un arrêt du médicament doivent être envisagés.
Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique qui reçoivent comme traitement concomitant de puissants inhibiteurs de CYP3A4, le traitement par panobinostat doit être évité en raison de l’absence de données de sécurité dans ce groupe de patients.
Les patients doivent être informés qu’ils doivent éviter la consommation de caramboles, de grenades ou de jus de grenade, de pamplemousses ou de jus de pamplemousse, car il est connu que ceux-ci peuvent inhiber les enzymes du cytochrome 450-3A et augmenter la biodisponibilité du panobinostat.
Principes actifs qui peuvent diminuer la concentration plasmatique du panobinostat
La proportion de panobinostat métabolisée par CYP3A4 est d’environ 40%. Dans des études cliniques en cas de myélome multiple, l’exposition au panobinostat en utilisation concomitante avec la dexaméthasone, un inducteur de CYP3A4 léger/modéré dose-dépendant, était réduite d’environ 20%. On suppose que les inducteurs puissants déploient des effets plus prononcés et réduisent l’efficacité de panobinostat. Il faut donc éviter l’administration simultanée de puissants inducteurs du CYP3A4, notamment la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum).
Substances dont les concentrations plasmatiques peuvent augmenter du fait du panobinostat
Le panobinostat a fait augmenter la Cmax et l’ASC du dextrométhorphane (un substrat sensible du CYP2D6) de 1,8 ou 1,6 fois et l’on ne peut exclure que l’effet sur un substrat plus sensible du CYP2D6 soit plus important. L’utilisation de panobinostat doit être évitée chez des patients qui reçoivent des substrats du CYP2D6 à indice thérapeutique étroit. En cas d’administration simultanée de Farydak avec des substrats du CYP2D6 sensibles (p. ex. atomoxétine, dextrométhorphane, métoprolol, nébivolol, toltérodine et venlafaxine), les différents substrats du CYP2D6 doivent être administrés avec un titrage posologique en fonction de la tolérance et les patients doivent être surveillés en ce qui concerne les événements indésirables.
Interactions attendues
Allongement de l’intervalle QT
Sur la base de données précliniques et cliniques, le panobinostat possède le potentiel d’allonger l’intervalle QT. L’administration simultanée avec des antiarythmiques (p. ex. amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine et sotalol) et d’autres médicaments dont on sait qu’ils allongent l’intervalle QT (p. ex. chloroquine, halofantrine, clarithromycine, méthadone, moxifloxacine, bépridil et pimozide) n’est pas recommandée. En cas d’utilisation d’antiémétiques ayant un effet connu probable d’allongement du QT, p. ex. dolasétron, ondansétron et tropisétron, la prudence est de mise (cf. «Mises en garde et précautions»).