Pharmacocinétique

Absorption
Le panobinostat est rapidement absorbé, chez les patients atteints d’un cancer avancé, le Tmax a été atteint en l’espace de deux heures après administration orale. La biodisponibilité orale absolue du panobinostat s’élevait à 21% environ. Après l’administration orale, la pharmacocinétique du panobinostat apparaît linéaire dans une plage posologique de 10 à 30 mg. Toutefois, à hautes doses, l’aire sous la courbe augmente proportionnellement moins vite que la dose.
Dans l’ensemble, l’exposition au panobinostat et la variabilité entre les patients n’ont pas influencées par la prise avec ou sans nourriture. En revanche, la Cmax a été réduite de < 45% et le Tmax prolongé de 1,5 à 2,5 heures lorsque le médicament était pris avec un repas (petit déjeuner normal ou riche en graisses). Comme la nourriture n’a pas changé la biodisponibilité (ASC) dans l’ensemble, le panobinostat peut être pris par les patients cancéreux indépendamment des repas.
Distribution
Chez l’humain, le panobinostat présente une liaison modérée aux protéines plasmatiques (environ 89%). Sa fraction dans les érythrocytes s’élève à 0,60 in vitro, indépendamment de la concentration. Sur la base des estimations finales des paramètres dans l’analyse pharmacocinétique de la population, le volume de distribution du panobinostat à l’état d’équilibre (Vss) s’élève à env. 1000 litres.
Métabolisme
Le panobinostat est largement métabolisé et une grande partie de la dose est métabolisée avant même d’atteindre la circulation. Les étapes métaboliques essentielles impliquées dans la biotransformation du panobinostat sont la réduction, l’hydrolyse, l’oxydation et la glucuronoconjugaison. Le métabolisme oxydatif du panobinostat joue un rôle secondaire; environ 40% de la dose sont éliminés par cette voie. Le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) est l’enzyme d’oxydation principale; CYP2D6 et 2C19 sont moins impliqués.
Élimination
Après l’administration à des patients d’une dose orale unique de panobinostat [14C], 29 à 51% de la radioactivité administrée sont sécrétés dans les urines et entre 44 et 77% dans les selles. Le panobinostat inchangé représentait < 2,5% de la dose dans les urines et < 3,5% de la dose dans les selles. Les métabolites représentaient la part restante. La clairance rénale apparente du panobinostat (CLR/F) se situait entre 2,4 et 5,5 l/h. Le panobinostat a une demi-vie d’élimination terminale de 37 heures, sur la base d’estimations finales de paramètres de l’analyse pharmacocinétique de la population.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Le panobinostat n’a pas été étudié chez des patients atteints de myélome multiple de moins de 18 ans.
Patients âgés
Dans l’étude clinique de phase III, 162 des 387 patients avaient au moins 65 ans. Dans l’analyse de données groupées des études sur le panobinostat comme principe actif unique dans la plage posologique comprise entre 10 et 80 mg, l’exposition plasmatique au panobinostat chez les patients du groupe d’âge de 65 ans ou moins était similaire à celle des patients de plus de 65 ans.
Insuffisance hépatique
L’incidence d’une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du panobinostat a été examinée dans le cadre d’une étude de phase I chez 24 patients cancéreux présentant des degrés différents d’insuffisance hépatique. En cas d’insuffisance hépatique légère et modérée selon la classification NCI-CTEP, l’exposition plasmatique au panobinostat était accrue de 43% et 105%, respectivement. Des ajustements posologiques sont recommandés chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérés et le patient doit être observé jusqu’à ce que les valeurs redescendent à un niveau normal ou au niveau d’avant le traitement. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Le panobinostat ne doit pas être administré à des patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance rénale
L’incidence d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du panobinostat a été examinée dans le cadre d’une étude de phase I chez 37 patients cancéreux atteints de tumeurs avancées solides et présentant des degrés différents de fonction rénale. En cas d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère (selon la clairance de la créatinine dans l’urine au début de l’étude), l’exposition plasmatique au panobinostat n’était pas accrue. Lors du traitement de ces patients par Farydak, aucun ajustement posologique n’est recommandé (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).