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Composition

Principe actif: Pramipexolum ut Pramipexoli dihydrochloridum monohydricum.
Excipient: Excip. pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg et 1,5 mg de dichlorhydrate de pramipexole monohydrate (correspondant à 0,088 mg, 0,18 mg, 0,35 mg, 0,7 mg et 1,1 mg de pramipexole base).
Les comprimés de Pramip, à l’exception des comprimés de Pramip à 0,125 mg, peuvent être partagés en deux moitiés égales.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique de la maladie de Parkinson idiopathique en monothérapie ou en association avec la lévodopa.

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés sont à prendre par voie orale avec un peu d’eau, au cours ou en dehors des repas. Lors du traitement par les comprimés de Pramip, la dose journalière, répartie en fractions égales, est à prendre 3 fois par jour.

Traitement de départ
En commençant avec une dose initiale de 0,375 mg/jour, augmenter progressivement la posologie de Pramip tous les 5 à 7 jours.
A condition qu’aucun effet indésirable grave ne se manifeste, la dose sera augmentée jusqu’à l’obtention d’un succès thérapeutique maximal.
Dans une première étape (au plus tôt après une semaine), la dose peut être augmentée de 0,375 mg.
S’il s’avère nécessaire de continuer à augmenter la posologie, la dose journalière peut être augmentée de 0,75 mg par semaine jusqu’à la dose maximale de 4,5 mg/jour.

Traitement d’entretien
La dose individuelle de Pramip devrait être comprise entre 0,375 et 4,5 mg/jour au maximum.
L’efficacité d’une dose journalière dès 1,5 mg a pu être démontrée au cours des études cliniques, tant chez les patients à un stade précoce qu’à un stade avancé de la maladie. Chez certains patients, un bénéfice thérapeutique supplémentaire peut être recherché en administrant une dose journalière supérieure à 1,5 mg.
Ceci concerne avant tout des patients à un stade avancé de la maladie, chez lesquels on cherche à diminuer la posologie de la lévodopa. Il faut cependant noter que l’incidence et la gravité de la somnolence augmentent pour des dosages supérieurs à 1,5 mg par jour.

Posologie chez les patients traités en association avec la lévodopa
Chez les patients recevant simultanément de la lévodopa, il est conseillé de réduire la dose de lévodopa, aussi bien en phase de traitement initial que pendant la phase d’entretien avec Pramip, et ce afin d’éviter la possibilité de toute stimulation dopaminergique excessive. Sur la base des données d’une étude contrôlée chez des patients à un stade avancé de la maladie, une réduction de la dose de lévodopa de 25% (ou plus) est conseillée.

Arrêt du traitement
Pramip doivent être arrêtés progressivement, par paliers de 0,75 mg de pramipexole (correspondant à 0,54 mg de la forme base) par jour, jusqu’à la dose journalière de 0,75 mg de pramipexole (correspondant à 0,54 mg de la forme base). La dose doit ensuite être diminuée de 0,375 mg de pramipexole (correspondant à 0,26 mg de la forme base) par jour.

Instructions spéciales pour le dosage
L’élimination du pramipexole est dépendante de la fonction rénale. Le schéma posologique recommandé en début de traitement est le suivant:
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 50 ml/min, aucune diminution de la dose journalière ou de la fréquence des prises n’est nécessaire.
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 20 à 50 ml/min, la dose journalière initiale de Pramip comprimés doit être réduite à deux prises distinctes en commençant par 0,125 mg chacune (0,25 mg/jour). La dose maximale de 2,25 mg de pramipexole par jour ne doit pas être dépassée.
Si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min, la dose journalière de Pramip comprimés doit être administrée en une fois, en commençant par 0,125 mg/jour.
La dose maximale de 1,5 mg de pramipexole par jour ne doit pas être dépassée.
En cas de diminution de la fonction rénale au cours du traitement d’entretien, la dose journalière de Pramip doit être réduite d’autant de pour-cent que la clairance de la créatinine diminue. Si la clairance de la créatinine diminue par exemple de 30%, la dose journalière de Pramip doit être réduite de 30%. Lorsque la clairance de la créatinine est de 20 à 50 ml/min, la dose journalière peut être répartie en deux prises; si elle est inférieure à 20 ml/min, la dose journalière peut être administrée en une fois.

Posologie chez les patients dont la fonction hépatique est réduite
L’influence possible d’une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de Pramip n’a pas été étudiée.
Lors d’une insuffisance hépatique, une diminution de la posologie n’est pas nécessaire, puisqu’environ 90% de la dose absorbée est éliminée par voie rénale.

Posologie chez les enfants et les adolescents
L’efficacité et la sécurité d’emploi de Pramip n’ont pas été établies chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité au pramipexole ou à l’un des composants du médicament, hémodialyse.

Mises en garde et précautions

En cas de prescription de Pramip à un patient atteint d’insuffisance rénale, il est recommandé de réduire la posologie selon les recommandations formulées dans le chapitre «Posologie/Mode d’emploi».
Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, hallucinations et confusion sont des effets indésirables connus lors d’un traitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Des hallucinations se sont manifestées plus fréquemment chez les patients à un stade avancé de la maladie, recevant Pramip en même temps que la lévodopa, que chez ceux qui reçoivent Pramip en monothérapie à un stade précoce de la maladie. Il faut informer les patients que des hallucinations (le plus souvent visuelles) peuvent se manifester.
Les patients et les soignants doivent savoir qu’un comportement inhabituel a pu être observé chez les patients traités par les agonistes dopaminergiques. Celui-ci se manifeste par des symptômes de trouble du contrôle des impulsions et des actes impulsifs tels que l’augmentation de la prise d’aliments, achat compulsif, hypersexualité et jeu pathologique. Une réduction de posologie ou une interruption progressive du traitement devrait être considérée.
Une hyperphagie peut également survenir. Des dyskinésies peuvent se produire au cours du traitement initial par Pramip surtout lors de l’utilisation de Pramip en association avec la lévodopa. Si elles surviennent, il faut réduire la dose de lévodopa.
Les patients atteints de troubles psychotiques ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques que si le bénéfice potentiel domine les risques.
La prudence est de rigueur en cas de maladie cardiovasculaire grave. En raison du risque général d’hypotension orthostatique au cours d’un traitement dopaminergique, il est recommandé de contrôler la pression, particulièrement en début de traitement.
Une dégénération de la rétine avec perte de photorécepteurs a été observée chez le rat albinos soumis à un surdosage de pramipexole au cours d’études de cancérogénicité. Ces modifications pathologiques n’ont été observées dans aucune des autres espèces examinées (souris albinos, rats pigmentés, singes, minipigs). Sur la base du mécanisme universel concerné, il convient de ne pas négliger ces informations eu égard à l’homme. Toutefois, les études menées jusqu’ici chez l’homme n’ont pas donné d’indications quant à la survenue de processus semblables.
Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de maladie de Parkinson ont un risque plus élevé (2 à 6 fois) de développer un mélanome que la population générale. Il n’est pas encore clair si l’augmentation du risque est à imputer à la maladie de Parkinson ou à d’autres facteurs tels que des médicaments pour le traitement de la maladie. Pour ces raisons évoquées, il est conseillé aux patients et aux médecins traitants de porter attention aux mélanomes lors de l’administration du pramipexole ou d’autres médicaments dopaminergiques.
Les symptômes d’un syndrome malin neuroleptique ont été observés suite à l’interruption brusque d’un traitement dopaminergique.

Vigilance/capacité de réaction
Comme lors de traitements avec d’autres agonistes dopaminergiques et la lévodopa elle-même, des cas occasionnels d’endormissement subit ont été rapportés lors de traitement avec le pramipexole. Ceux-ci ont entraîné des accidents ou des risques d’accidents lors d’activités dangereuses comme par ex. la conduite automobile et peuvent mettre en danger la vie de ces patients ou d’autres personnes. En général, ces endormissements subits se sont produits sans que le patient ne ressente de signes avant-coureurs. Si de tels cas d’endormissement subit sont observés, il convient d’envisager une réduction de la dose ou d’arrêter le traitement. Les patients traités avec pramipexole doivent être avertis que leur sécurité et celle d’autres personnes est compromise si ces effets secondaires surviennent pendant la conduite d’un véhicule ou l’utilisation de machines. Il y a lieu de déconseiller aux patients d’entreprendre de telles activités au cas où ils souffriraient d’endormissement subit. La plus grande prudence est de mise lorsque les patients prennent d’autres médicaments sédatifs ou de l’alcool en combinaison avec pramipexole car il faut tenir compte des effets additifs possibles (voir aussi «Effets secondaires»).

Fertilité
Aucune étude sur l’effet du pramipexole sur la fécondité chez l’homme n’a été conduite. Dans les études chez l’animal, le pramipexole a affecté les cycles oestraux et réduit la fertilité des femelles comme cela est attendu avec un agoniste dopaminergique. Cependant, ces études n’ont pas montré d’effets nocifs directs ou indirects sur la fécondité des mâles (voir aussi «Données précliniques»).

Interactions

Une interaction avec d’autres médicaments influençant la liaison aux protéines ou le métabolisme est improbable.
La cimétidine réduit la clairance rénale du pramipexole d’environ 34%, probablement par inhibition du système de transport sécrétoire cationique des tubules rénaux. Le pramipexole et les médicaments qui inhibent la sécrétion tubulaire rénale active ou qui sont excrétés par cette voie peuvent s’influencer mutuellement et conduire à une diminution de la clairance de l’un ou des deux médicaments. Les médicaments qui, outre la cimétidine, appartiennent à cette catégorie sont l’amantadine, le diltiazem, la quinidine, la quinine, la ranitidine, le triamtérène, le vérapamil, la digoxine, le procaïnamide et le triméthoprime. Si l’un de ces médicaments est administré conjointement avec Pramip, il faut prendre garde à tout signe d’hyperstimulation dopaminergique telle que dyskinésies, agitation ou hallucinations. Dans de tels cas, une réduction posologique est indispensable.
La sélégiline et la lévodopa ne modifient pas la pharmacocinétique du pramipexole. Dans une petite étude pharmacocinétique (n= 9) on a constaté que l’étendue de la résorption totale et de l’élimination de la lévodopa n’était pas modifiée par l’administration simultanée de pramipexole. Un traitement combiné peut cependant provoquer une stimulation dopaminergique excessive.
La vitesse d’absorption initiale de la lévodopa a augmenté chez 4 des 9 sujets de l’étude, tous féminins.
On n’a pas testé l’interaction avec les anticholinergiques et l’amantadine.
En raison de possibles effets additifs, la plus grande prudence est de mise lorsque les patients prennent d’autres médicaments sédatifs ou de l’alcool en combinaison avec pramipexole ainsi que lors de l’utilisation concomitante de médicaments augmentant les concentrations plasmatiques du pramipexole (p.ex. la cimétidine).
Comme l’excrétion des anticholinergiques a lieu principalement par le métabolisme hépatique, le risque pharmacocinétique d’interaction avec le pramipexole est plutôt improbable.
Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, il est recommandé de diminuer la posologie de la lévodopa lorsque l’on augmente les doses de Pramip et de maintenir constante la posologie d’autres antiparkinsoniens (voir «Posologie chez les patients traités en association avec la lévodopa»).

Grossesse/Allaitement

L’effet de Pramip sur la grossesse n’a pas été étudié chez l’être humain. Des études réalisées sur des lapins et des rongeurs n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes. Aux doses toxiques pour la mère, le pramipexole s’est également montré toxique pour l’embryon chez le rat. Pramip ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement
Le passage du pramipexole dans le lait maternel n’a pas étudié été chez l’être humain. Chez les rats, la concentration du pramipexole et de ses métabolites (mesurée par la radioactivité du14 C) dans le lait maternel était supérieure à celle du plasma.
Le pramipexole inhibant la sécrétion de la prolactine chez l’être humain, il faut s’attendre à une inhibition de la lactation.
En l’absence de données cliniques chez l’homme, Pramip ne doit, si possible, pas être administré pendant l’allaitement. Si l’utilisation du médicament est inévitable, il convient de cesser l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le patient doit être conscient du fait que des hallucinations peuvent survenir et influencer l’aptitude à la conduite.
Les patients doivent être prévenus des éventuels effets sédatifs (y compris somnolence et endormissement subit durant les activités quotidiennes) qui ont été associés à Pramip. Une somnolence et un endormissement subit pouvant avoir des conséquences potentiellement dangereuses, les patients doivent être informés qu’ils devront s’abstenir de conduire, d’utiliser des machines ou d’effectuer d’autres activités à risque. Ceci est valable jusqu’à ce que l’on dispose d’une expérience suffisante avec Pramip pour pouvoir évaluer si les capacités mentales et/ou motrices sont influencées négativement par Pramip. En cas de somnolence accrue et d’épisodes d’endormissement subit pendant les activités quotidiennes (par ex. conversations, repas, etc.) qui peuvent survenir à tout moment du traitement, les patients doivent contacter leur médecin (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables

Définition des fréquences utilisées: très fréquent (≥10%), fréquent (≥1%, <10%), occasionnel (≥0,1%, <1%), rare (<0,1%).
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous reposent sur l’analyse d’études regroupées, contrôlées contre placebo et ainsi que d’études post-marketing:
Il n’est pas possible de déterminer la fréquence des effets indésirables ayant été rapportés après la mise sur le marché, c’est pourquoi ils sont présentés avec la mention «fréquence inconnue» (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Infections et infestations
Occasionnel: pneumonie.

Troubles psychiatriques
Fréquent: insomnie, hallucinations, confusion, rêves inhabituels, comportement inhabituel se traduisant par des symptômes tels qu’un trouble du contrôle des pulsions et un comportement compulsif.
Occasionnel: troubles de la libido, hypersexualité, idées délirantes, paranoïa, jeu pathologique, achat compulsif, agitation.
Fréquence inconnue: augmentation de la prise de nourriture, hyperphagie.

Système nerveux
Très fréquent: vertiges (18,4%), dyskinésie (16,8%), somnolence (11,7%).
Fréquent: céphalées.
Occasionnel: hyperkinésie, endormissement subit, syncope, amnésie.
L’incidence de la somnolence augmente pour des dosages supérieurs à 1,5 mg.
Des cas d’endormissement subit au cours des activités quotidiennes ont été observés avec le pramipexole. Certains cas sont apparus pendant la conduite automobile et ont eu pour conséquence des accidents de la circulation. Une relation indubitable n’a pas pu être établie avec la durée du traitement. Certains patients avaient pris en plus des médicaments ayant des propriétés potentiellement sédatives. Dans la plupart des cas, aucun événement de ce genre ne s’est plus manifesté lorsque la dose avait été réduite ou le traitement interrompu (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Troubles oculaires
Fréquent: troubles de la vue incluant la diplopie, vision floue, diminution de l’acuité visuelle.

Coeur
Fréquence inconnue: insuffisance cardiaque.
Au cours des essais cliniques et de l’expérience acquise depuis la commercialisation, l’insuffisance cardiaque a été rapportée chez des patients traités par pramipexole. Au cours d’une étude pharmaco-épidémiologique, il a été observé une augmentation du risque d’insuffisance cardiaque lors de l’administration de pramipexole par rapport à sa non administration.

Troubles vasculaires
Fréquent: hypotension.
Une hypotension peut apparaître au début du traitement, en particulier lorsque Pramip est administré trop rapidement à des doses élevées.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Occasionnel: dyspnée, hoquet.

Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: nausées (17,8%).
Fréquent: vomissements, constipation.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Occasionnel: exanthème, prurit et autres réactions d’hypersensibilité.

Troubles généraux
Fréquent: oedèmes périphériques, fatigue.

Investigations
Fréquent: perte de poids y compris baisse de l’appétit.
Occasionnel: prise de poids.
Des signes de dépendance pathologique au jeu (jeu pathologique), de libido accrue et d’hypersexualité ont été observés chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques, y compris Pramip, dans le traitement de la maladie de Parkinson, particulièrement à des doses élevées. Ces signes ont généralement régressé après réduction de la dose ou arrêt du traitement. Des cas d’augmentation de la prise de nourriture (hyperphagie) ont également été rapportés.

Surdosage

On ne dispose pas d’expériences cliniques mentionnant d’importants surdosages. Il faut s’attendre à des effets indésirables en rapport avec le profil pharmacodynamique des agonistes dopaminergiques, par exemple nausées, vomissements, hyperkinésie, hallucinations, agitation et hypotension.

Traitement
On ne connaît aucun antidote pour traiter un surdosage en agonistes dopaminergiques. L’administration d’un neuroleptique peut être indiquée en présence de signes de stimulation nerveuse centrale. Le traitement d’un surdosage peut nécessiter des mesures générales de soutien, ainsi qu’un lavage gastrique, un apport liquidien intraveineux et une surveillance de l’ECG.
Le pramipexole n’est éliminé par la dialyse qu’en faible proportion.

Propriétés/Effets

Code ATC: N04BC05
Le pramipexole, substance active de Pramip, est un agoniste dopaminergique non ergolin qui se lie très sélectivement et spécifiquement aux récepteurs de la dopamine de la sous-famille D2 , et préférentiellement aux récepteurs D3 . Le pramipexole possède une efficacité intrinsèque complète.
Le pramipexole diminue les crises motrices en stimulant les récepteurs dopaminergiques situés dans le corps strié. Les études animales ont montré que le pramipexole inhibe la synthèse, la libération et le turnover de la dopamine. Dans les études animales, le pramipexole protège les neurones dopaminergiques d’une dégénérescence ischémique ou de la neurotoxicité de la métamphétamine.
Les études in vitro montrent que le pramipexole protège les neurones de l’effet neurotoxique de la lévodopa.
On a observé chez les sujets testés une diminution dose-dépendante de la concentration de prolactine.
L’efficacité de Pramip a été étudiée durant 6 mois dans le cadre d’études cliniques contrôlées. Dans les études à long terme, on dispose d’une expérience allant jusqu’à 4 ans.

Pharmacocinétique

L’absorption du pramipexole administré par voie orale est rapide et complète. La biodisponibilité absolue est supé­rieure à 90%.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1 à 3 heures après la prise de Pramip comprimés.
La prise avec des aliments ne modifie pas la biodisponibilité de manière cliniquement significative.
La cinétique du pramipexole est linéaire dans le domaine thérapeutique.
Les taux plasmatiques présentent relativement peu de variations individuelles.

Distribution
Chez l’homme, la liaison protéique du pramipexole est faible (<20%). Le volume de distribution est important (400 l). On a mesuré chez les rats des concentrations de principe actif importantes au niveau du cerveau (elles atteignaient environ 8 fois la concentration plasmatique).

Métabolisme
Le pramipexole n’est que faiblement métabolisé chez l’homme.

Elimination
L’excrétion rénale de pramipexole sous forme inchangée représente la principale voie d’élimination; environ 80% de la dose sont ainsi éliminés.
Près de 90% d’une dose marquée au14 C sont excrétés par voie rénale, alors que l’on en retrouve moins de 2% dans les fèces. La clairance totale du pramipexole est d’environ 500 ml/min et la clairance rénale d’environ 400 ml/min. La demi-vie d’élimination (t½ ) va de 8 heures chez les jeunes patients à 12 heures chez les patients âgés.

Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale de sévérité variable, la clairance du pramipexole présentait une bonne corrélation avec la clairance de la créatinine. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine d’environ 20 ml/min), la clairance du pramipexole diminuait d’environ 75%; elle s’abaissait d’environ 60% chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine d’environ 40 ml/min).
La clairance du pramipexole est extrêmement faible chez les patients dialysés, car le pramipexole n’est éliminé par la dialyse qu’en proportion négligeable.
Pour savoir quelles sont les diminutions recommandées pour les doses de départ et les doses d’entretien, veuillez vous référer au paragraphe «Posologie chez les patients dont la fonction rénale est réduite».

Données précliniques

Les études de toxicité après doses réitérées ont montré que le pramipexole exerce des effets fonctionnels principalement au niveau du système nerveux central et du système génital femelle, probablement par exacerbation de son activité pharmacodynamique.
Une diminution des pressions systolique et diastolique et de la fréquence cardiaque a été observée chez le cobaye; et chez le singe, il a été noté un effet hypotenseur.

Toxicité de reproduction
Les effets potentiels du pramipexole sur les fonctions de reproduction ont été étudiés chez le rat et le lapin. Le pramipexole n’a pas montré d’effet tératogène pour ces deux espèces, mais des effets embryotoxiques ont été mis en évidence chez le rat à des doses maternotoxiques.
En raison de l’effet hypoprolactinémiant de la substance et du rôle particulier de la prolactine dans la fonction reproductrice chez le rat femelle, les effets du pramipexole sur la grossesse et la fertilité femelle n’ont pas été entièrement élucidés.
Un retard du développement sexuel (séparation préputiale et ouverture du vagin) a été observé chez les rats.
La pertinence de ces données chez l’homme n’est pas connue.

Génotoxicité et cancérogénicité
Le pramipexole n’a pas montré d’effet génotoxique. Dans une étude de carcinogénèse, des rats mâles ont développé des hyperplasies et des adénomes des cellules de Leydig, dus à l’effet inhibiteur du pramipexole sur la prolactine. Cette observation n’apparaît pas cliniquement pertinente pour l’homme. Au cours de la même étude, il a été observé que l’administration de pramipexole à des doses supérieures ou égales à 2 mg/kg (de la forme sel) était associée à des dégénérescences de la rétine chez le rat albinos. Cette dernière manifestation n’a pas été mise en évidence chez le rat pigmenté, ni lors d’une étude de carcinogénèse de deux ans chez la souris albinos, ni chez les autres espèces étudiées.

Remarques particulières

Le médicament ne peut être utilisé que jusqu’à la date indiquée sur l’emballage par la mention «EXP».

Remarques concernant le stockage
Les comprimés de Pramip doivent être conservés dans les blisters originaux jusqu’au moment de leur utilisation.
Conserver au-dessous de 30 °C dans l’emballage original.

Numéro d’autorisation

61886 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Dermapharm AG, Hünenberg.

Mise à jour de l’information

Septembre 2011.