Interactions

Études in vitro des interactions médicamenteuses
La linagliptine est un inhibiteur faible à modéré de l'isoenzyme CYP3A4, mais elle n'inhibe pas les autres isoenzymes CYP. Elle n'est pas un inducteur des isoenzymes CYP.
La linagliptine est un substrat de la glycoprotéine P et inhibe faiblement le transport de la digoxine via la glycoprotéine P. Sur la base de ces résultats et des études d'interactions in vivo, il est considéré comme peu probable que la linagliptine, aux concentrations thérapeutiques, entraîne des interactions avec d'autres substrats de la P-gp.
Études in vivo des interactions médicamenteuses
Les inducteurs de CYP3A4 ou de la glycoprotéine P (par ex. la rifampicine) provoquent une diminution de l'exposition à la linagliptine à des concentrations sous-thérapeutiques et probablement non efficaces. Il est fortement conseillé de prescrire aux patients ayant besoin de prendre ces médicaments un autre médicament que la linagliptine. Les études in vivo indiquent une faible tendance à provoquer des interactions médicamenteuses avec des substrats du CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C8, de la glycoprotéine P et du système de transport cationique organique (OCT). D'après les résultats des études pharmacocinétiques décrites, aucune adaptation de la posologie de Trajenta n'est recommandée.
Effets des autres médicaments sur la linagliptine
Metformine: l'administration concomitante de 850 mg de metformine trois fois par jour et de 10 mg de linagliptine une fois par jour n'a pas modifié de façon cliniquement significative la pharmacocinétique de la linagliptine chez les volontaires sains.
Sulfonylurées: la pharmacocinétique à l'état d'équilibre observée après l'administration de 5 mg de linagliptine n'a pas été modifiée par l'administration concomitante d'une dose unique de 1,75 mg de glibenclamide (Glyburide).
Ritonavir: l'administration concomitante d'une dose unique de 5 mg de linagliptine et de doses multiples de 200 mg de ritonavir, un puissant inhibiteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, a augmenté d'environ deux fois l'ASC et trois fois la Cmax de la linagliptine. Les concentrations de la fraction libre, qui sont généralement inférieures à 1 % à la dose thérapeutique de la linagliptine, ont été augmentées de 4 à 5 fois après l'administration concomitante de ritonavir. Des simulations des concentrations plasmatiques de linagliptine à l'état d'équilibre avec et sans ritonavir ont montré que l'augmentation de l'exposition n'est pas associée à une accumulation accrue. Ces variations dans la pharmacocinétique de la linagliptine n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, des interactions cliniquement pertinentes ne sont pas attendues avec d'autres inhibiteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4.
Rifampicine: de multiples administrations concomitantes de linagliptine à la dose de 5 mg avec la rifampicine, un puissant inducteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, ont entraîné à l'état d'équilibre des diminutions respectives de 39,6 % et de 43,8 % de l'ASC et de la Cmax de la linagliptine et une diminution d'environ 30 % de l'inhibition de la DPP-4 à la concentration minimale. Par conséquent, une efficacité complète de la linagliptine en association avec des puissants inducteurs de la P-gp pourrait, dans certaines conditions, ne pas être atteinte, en particulier si ces derniers sont administrés à long terme. L'administration concomitante avec d'autres puissants inducteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4, comme la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, n'a pas été étudiée.
Effets de la linagliptine sur les autres médicaments
Metformine: l'administration concomitante de doses quotidiennes multiples de 10 mg de linagliptine avec 850 mg de metformine, un substrat du système OCT, n'a eu aucun effet pertinent sur la pharmacocinétique de la metformine chez des volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n'est pas un inhibiteur du transport via le système OCT.
Sulfonylurées: l'administration concomitante de doses orales multiples de 5 mg de linagliptine et d'une dose orale unique de 1,75 mg de glibenclamide (Glyburide) a entraîné une réduction cliniquement non pertinente de 14 % à la fois de l'ASC et de la Cmax du glibenclamide. Dans la mesure où le glibenclamide est principalement métabolisé par le CYP2C9, ces données étayent aussi la conclusion selon laquelle la linagliptine n'est pas un inhibiteur du CYP2C9. Des interactions cliniquement pertinentes ne sont pas attendues avec d'autres sulfonylurées (notamment glipizide, tolbutamide et glimépiride) qui, comme le glibenclamide, sont principalement éliminés par le CYP2C9.
Digoxine: l'administration concomitante de doses multiples de 5 mg de linagliptine avec des doses multiples de 0,25 mg de digoxine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la digoxine chez des volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n'est pas un inhibiteur du transport via la glycoprotéine P in vivo.
Warfarine : des doses quotidiennes multiples de 5 mg de linagliptine n'ont pas modifié la pharmacocinétique des énantiomères S(-) ou R(+) de la warfarine, un substrat du CYP2C9 administré en dose unique. Il n'existe aucune étude d'interaction avec l'acénocoumarol ou la phenprocoumone.
Simvastatine: des doses quotidiennes multiples de linagliptine n'ont eu qu'un effet minime sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de la simvastatine, un substrat sensible du CYP3A4, chez des volontaires sains. Après l'administration concomitante d'une dose suprathérapeutique de 10 mg de linagliptine avec 40 mg de simvastatine une fois par jour pendant six jours, l'ASC plasmatique de la simvastatine a augmenté de 34 % et la Cmax plasmatique de 10 %.
Contraceptifs oraux: l'administration concomitante de 5 mg de linagliptine n'a pas modifié la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du lévonorgestrel ou de l'éthinylestradiol.