Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la linagliptine a été étudiée chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2. Après l'administration orale d'une dose de 5 mg aux volontaires sains ou aux patients, la linagliptine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales (tmax médian) survenant 1,5 heure après l'administration.
Les concentrations plasmatiques de linagliptine diminuent de manière au moins biphasique avec une longue demi-vie terminale (la demi-vie terminale de la linagliptine est supérieure à 100 heures), ce qui est principalement dû à la liaison étroite et saturable de la linagliptine à la DPP-4 et n'entraîne pas d'accumulation du médicament. La demi-vie effective pour l'accumulation de la linagliptine, déterminée par l'administration orale de doses multiples de 5 mg de linagliptine, est d'approximativement 12 heures. Après l'administration de 5 mg de linagliptine une fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes avec la troisième dose. L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté approximativement de 33 % après l'administration à l'état d'équilibre de doses de 5 mg par rapport à la première dose. Les coefficients de variation intra-individuels et inter-individuels de l'ASC de la linagliptine ont été faibles (respectivement 12,6 % et 28,5 %). L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté de façon plus faible qu'en cas de relation proportionnelle à la dose. La pharmacocinétique de la linagliptine a été généralement similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.
Absorption
La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30 %. La prise simultanée d'un repas riche en graisses avec la linagliptine a prolongé le délai nécessaire pour atteindre la Cmax de 2 heures et a diminué la Cmax de 15 %, mais aucune influence sur l'ASC0-72h n'a été observée.
Aucun effet cliniquement pertinent sur la Cmax et le tmax n'est attendu ; par conséquent, la linagliptine peut être administrée au cours ou en dehors des repas.
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après une administration intraveineuse unique de 5 mg de linagliptine chez des sujets sains a été d'approximativement 1 110 litres, montrant que la linagliptine est largement distribuée dans les tissus. La liaison de la linagliptine aux protéines plasmatiques est dépendante de la concentration, passant d'environ 99 % pour une concentration de 1 nmol/l à 75-89 % pour une concentration ≥30 nmol/l, ce qui reflète la saturation de la liaison à la DPP-4 avec des concentrations croissantes de linagliptine. A des concentrations élevées, lorsque la DPP-4 est totalement saturée, 70 à 80 % de la linagliptine est liée à d'autres protéines plasmatiques que la DPP-4, d'où une fraction plasmatique libre de 30 à 20 %.
Métabolisme
Après l'administration d'une dose orale de 10 mg de [14C] linagliptine, environ 5 % de la radioactivité a été excrétée dans l'urine. Le métabolisme joue un rôle secondaire dans l'élimination de la linagliptine. Un métabolite principal avec une exposition relative égale à 13,3 % de celle de la linagliptine à l'état d'équilibre a été détecté, mais s'est avéré pharmacologiquement inactif, ne contribuant donc pas à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique exercée par la linagliptine.
Élimination
Après l'administration d'une dose orale de [14C] linagliptine à des sujets sains, environ 85 % de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (80 %) ou l'urine (5 %) dans les 4 jours suivant l'administration. La clairance rénale à l'état d'équilibre a été d'environ 70 ml/min.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Une étude ouverte avec des doses multiples a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de la linagliptine (5 mg) chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique par rapport à des sujets témoins sains. L'étude a inclus des patients atteints d'insuffisance rénale, définie sur la base de la clairance de la créatinine: légère (50 à < 80 ml/min), modérée (30 à < 50 ml/min) et sévère (< 30 ml/min), ainsi que des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) hémodialysés. De plus, des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) et d'insuffisance rénale sévère (< 30 ml/min) ont été comparés à des patients atteints de DT2 présentant une fonction rénale normale. La clairance de la créatinine a été déterminée par des mesures de la concentration de la créatinine urinaire sur 24 heures ou estimée à partir de la créatinine sérique en utilisant la formule de Cockcroft-Gault.
A l'état d'équilibre, l'exposition à la linagliptine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère a été comparable à celle des sujets sains. En cas d'insuffisance rénale modérée, une augmentation modérée de l'exposition d'environ 1,7 fois a été observée par rapport aux sujets témoins. L'exposition des patients atteints de DT2 et d'insuffisance rénale sévère a augmenté d'environ 1,4 fois par rapport aux patients atteints de DT2 avec une fonction rénale normale. Les calculs de l'ASC de la linagliptine à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'IRT ont révélé une exposition comparable à celle des patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère. De plus, une élimination significative sur le plan thérapeutique de la linagliptine par hémodialyse ou dialyse péritonéale n'est pas à attendre. Par conséquent, aucune adaptation posologique de la linagliptine n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux, quel que soit le degré d'insuffisance rénale.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (selon le score de Child-Pugh), l'ASC et la Cmax moyennes de la linagliptine ont été similaires à celles de sujets témoins sains après l'administration de doses multiples de 5 mg de linagliptine. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour la linagliptine chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
Indice de masse corporelle (IMC)
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'IMC. L'indice de masse corporelle n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon une analyse pharmacocinétique chez différents groupes de patients effectuée à partir des données de phases I et II.
Sexe
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe. Le sexe n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon une analyse pharmacocinétique chez différents groupes de patients effectuée à partir des données de phases I et II.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'âge n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon une analyse pharmacocinétique chez différents groupes de patients effectuée à partir des données de phases I et II. Les sujets âgés (65 à 80 ans) avaient des concentrations plasmatiques de linagliptine comparables à celles des sujets plus jeunes.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique de 1 mg et 5 mg de linagliptine ont été évaluées chez l'enfant et l'adolescent âgé de 10 à 17 ans atteint de diabète de type 2. Les réactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées correspondaient à celles observées chez le sujet adulte. La dose de 5 mg de linagliptine présentait une supériorité par rapport à la dose de 1 mg en termes de valeurs résiduelles d'inhibition de DPP-4 (72 % vs 32 %, p = 0,0050) et une réduction numériquement supérieure en termes de changement moyen corrigé par le placebo du taux de HbA1c (-0,63 % vs -0,48 %, n. s.) après 12 semaines.
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique de 5 mg de linagliptine ont été évaluées chez l'enfant et l'adolescent âgé de 10 à 17 ans atteint de diabète de type 2 (changement du taux de HbA1c par rapport à la valeur de référence). Le rapport exposition-effet observé était de manière générale comparable chez le patient pédiatrique et adulte. L'administration de linagliptine par voie orale a entraîné une exposition dans l'intervalle observé chez le patient adulte. Les concentrations résiduelles moyennes géométriques observées et les concentrations moyennes géométriques 1,5 heure après l'administration à l'état d'équilibre étaient de 4,30 nmol/L resp. 12,6 nmol/L.
Origine ethnique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'origine ethnique. L'origine ethnique n'a eu aucun effet manifeste sur les concentrations plasmatiques de linagliptine selon une analyse composite des données pharmacocinétiques disponibles, incluant des patients d'origine européenne, hispanique, afro-américaine et asiatique. De plus, les caractéristiques pharmacocinétiques de la linagliptine ont été similaires dans des études de phase I spécifiques menées chez des volontaires sains japonais, chinois et caucasiens ainsi que chez des Afro-Américains atteints de diabète de type 2.