Données précliniques

Carcinogénicité
Dans une étude de l'effet carcinogène de deux ans, des rats mâles et femelles ont reçu par voie orale de la linagliptine à une posologie de 6, 18 et 60 mg/kg/jour. Une augmentation de l'incidence des tumeurs n'a été observée dans aucune classe d'organe pour une administration allant jusqu'à 60 mg/kg/jour. Comme l'a montré la comparaison des AUC, avec cette posologie, l'exposition à la substance correspond à 418 fois l'exposition humaine à la posologie quotidienne maximale recommandée chez l'adulte (maximum recommended human dose, MRHD) de 5 mg/jour. Dans une étude de l'effet carcinogène de deux ans, des souris mâles et femelles ont reçu par voie orale des posologies de 8,25 et 80 mg/kg/jour. Là encore, aucun signe de potentiel carcinogène n'a été mis en évidence à des posologies allant jusqu'à 80 mg/kg/jour, c'est-à-dire pour une exposition environ 242 fois supérieure à l'exposition humaine en cas d'administration de la MRHD.
Mutagénicité
La linagliptine n'a montré aucun effet mutagène ni clastogène, avec et sans activation métabolique, lors d'un test d'Ames de mutagénicité sur des bactéries, d'un test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains et d'un test du micronoyau in vivo.
Toxicité sur la reproduction
Dans des études de fécondité portant sur des rats recevant par sonde orale des posologies de 10, 30 et 240 mg/kg/jour, des rats mâles ont été traités pendant les 4 semaines précédant l'accouplement et pendant celui-ci, et des rats femelles ont été traitées pendant les 2 semaines précédant l'accouplement et jusqu'au 6e jour de gestation. Aucun effet indésirable du traitement n'a été observé à des posologies allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (correspondant d'après la comparaison des AUC à 943 fois l'exposition humaine pour une MRHD de 5 mg/jour) sur le développement embryonnaire précoce, le comportement lors de l'accouplement, la fécondité ou la capacité à porter une descendance viable.
Dans des études portant sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, la linagliptine n'a montré aucun effet tératogène à des posologies allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (943 fois la MRHD) chez le rat et 150 mg/kg/jour (1943 fois la MRHD) chez le lapin.
La NOAEL pour la toxicité embryo-fœtale chez le rat et le lapin a été fixée à 30 mg/kg/jour (49 fois la MRHD) et 25 mg/kg/jour (78 fois la MRHD), respectivement.