Composition

Principe actif: galantaminum ut galantamini hydrobromidum.
Excipients: Excip. pro capsula, colorants E104, E127 (seulement Depocaps à 16 mg).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Depocaps à 8 mg de galantamine sous forme de bromhydrate de galantamine (capsules blanches portant l’inscription «93»/«5532»).
Depocaps à 16 mg de galantamine sous forme de bromhydrate de galantamine (capsules de couleur pêche portant l’inscription «93»/«5533»).
Depocaps à 24 mg de galantamine sous forme de bromhydrate de galantamine (capsules de couleur orange clair portant l’inscription «93»/«5534»).

Indications/Possibilités d’emploi

Pour le traitement symptomatique de patients atteints de formes légères à modérées de démence de type Alzheimer.

Posologie/Mode d’emploi

Les Depocaps de Galantamine-Mepha retard devraient être pris 1× par jour le matin, de préférence avec le petit déjeuner.
Veiller à un apport liquidien suffisant durant le traitement par Galantamine-Mepha retard.
Posologie initiale
La posologie initiale recommandée est de 8 mg/jour (un Depocap à 8 mg 1× par jour) pendant 4 semaines.
Posologie d’entretien
La posologie d’entretien initiale est de 16 mg/jour (un Depocap à 16 mg 1× par jour) pendant au moins 4 semaines.
Une augmentation jusqu'à la posologie d'entretien de 24 mg/jour (un Depocap à 24 mg 1× par jour) sera envisagée après un bilan approprié incluant une évaluation du bénéfice clinique et de la tolérance.
Chez les patients ne montrant pas d'augmentation de la réponse clinique ou présentant des signes d'intolérance à la posologie d’entretien maximale, une réduction de la posologie à 16 mg/jour devra être envisagée.
Le traitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps que le bénéfice thérapeutique est favorable. C’est pourquoi le bénéfice clinique de la galantamine doit être évalué à intervalles réguliers.
L'arrêt du traitement doit être envisagé lorsqu'il n'y a plus de preuve de l'effet thérapeutique (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique).
Il n'y a pas d'effet rebond à l'arrêt brusque du traitement (par exemple, en vue d'une intervention chirurgicale).
Enfants et adolescents
Galantamine-Mepha retard n’est pas indiqué chez l’enfant et l’adolescent.
Instructions spéciales pour le dosage
Troubles fonctionnels hépatiques et rénaux
Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent augmenter en cas d'insuffisance modérée à sévère des fonctions hépatiques ou rénales. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, sur la base d'un modèle pharmacocinétique, il est recommandé d'instaurer le traitement à la posologie d'une capsule retard à 8 mg une fois tous les deux jours, de préférence le matin, pendant une semaine. Les patients doivent ensuite prendre 8 mg une fois par jour pendant 4 semaines. Chez ces patients, la posologie ne devra pas excéder 16 mg de galantamine par jour.
Galantamine-Mepha retard est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh-Score >9) (voir «Contre-indications»).
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une clairance à la créatinine supérieure à 9 ml/min. L'utilisation de Galantamine-Mepha retard est contre-indiquée (voir «Contre-indications) en cas d'insuffisance rénale sévère (Clcr <9 ml/min).
Co-médication
Une réduction de la posologie peut être envisagée chez les patients traités de façon concomitante par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (comme la paroxétine) ou du CYP3A4 (comme le kétoconazole).

Contre-indications

Galantamine-Mepha retard ne doit pas être administré aux patients qui ont une hypersensibilité connue au bromhydrate de galantamine ou à d’autres composants du médicament.
En l'absence de données sur l'utilisation de Galantamine-Mepha retard dans l'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9) et dans l'insuffisance rénale sévère (Clcr <9 ml/min), Galantamine-Mepha retard est contre-indiqué chez ces patients.

Mises en garde et précautions

Galantamine-Mepha retard est indiqué seulement dans le traitement des patients atteints des formes légères à modérées de démence de type Alzheimer. Dans deux études cliniques contrôlées par placebo réalisées sur une durée de 2 ans chez des patients présentant des troubles cognitifs légers («mild cognitive impairment»), la galantamine n'a pas démontré de bénéfice.
En outre, le taux de mortalité sous galantamine a été significativement plus élevé que celui du groupe placebo (voir description détaillée des études à la section «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).
Le diagnostic de la maladie d'Alzheimer doit être établi selon les critères en vigueur par un médecin ayant l'expérience de cette maladie. Le traitement par Galantamine-Mepha retard doit être supervisé par un médecin et ne doit être instauré que si un proche peut s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.
Les patients présentant une maladie d'Alzheimer perdent du poids. Les traitements par les inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la galantamine, ont été associés à une perte de poids chez ces patients. Au cours du traitement, le poids du patient doit être surveillé.
Par son effet inhibiteur de l’acétylcholinestérase, la galantamine peut renforcer l’effet de myorelaxants de type succinylcholine. La prise de Galantamine-Mepha retard doit donc être stoppée à temps avant une anesthésie.
Comme avec les autres cholinomimétiques, Galantamine-Mepha retard sera administrée avec précaution dans les cas suivants:
Troubles cardiovasculaires: Du fait de leur mécanisme d'action, les cholinomimétiques peuvent avoir un effet vagotonique sur la fréquence cardiaque (par exemple, bradycardie) (voir «Effets indésirables»). Cet effet potentiel peut être particulièrement marqué chez les patients présentant un dysfonctionnement sinusal ou un autre trouble de la conduction cardiaque supraventriculaire ou recevant un traitement concomitant par des médicaments ralentissant significativement la fréquence cardiaque, tels la digoxine et les bêtabloquants.
La prudence est nécessaire en cas d'administration de cholinomimétiques à des patients ayant fait un infarctus et se trouvant dans la période immédiatement post-infarctus, en cas de fibrillation auriculaire de survenue récente, de bloc de branche de second degré ou d'un degré supérieur, et d’angor instable. L’emploi de galantamine sous forme de capsules retard dans le cadre d’études cliniques a été associé à la survenue de syncopes et rarement à une bradycardie sévère.
Troubles gastro-intestinaux: Un suivi clinique des symptômes sera réalisé chez les patients présentant un risque accru de survenue d'ulcère peptique, en cas par exemple d'antécédents de maladie ulcéreuse ou de prédisposition à la survenue de cette maladie, ainsi que ceux traités avec des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS). Néanmoins, on n’a pas observé d’incidence accrue d’ulcères ou d’hémorragies gastro-intestinales par rapport à un placebo dans le cadre des études cliniques. L'utilisation de Galantamine-Mepha retard n'est pas recommandée chez les patients ayant une obstruction gastro-intestinale ou ayant récemment subi une intervention chirurgicale au niveau gastro-intestinal.
Troubles neurologiques: Bien que les cholinomimétiques soient décrits comme pouvant potentiellement entraîner des convulsions, les convulsions peuvent également être une manifestation de la maladie d'Alzheimer. Dans de rares cas, on constate une aggravation des symptômes parkinsoniens.
Troubles pulmonaires: En raison de leur effet pharmacologique, les cholinomimétiques doivent être prescrits avec précaution chez les malades présentant des antécédents d'asthme ou de maladie broncho-pulmonaire obstructive ou infections pulmonaires en cours (par exemple, pneumonie).
Troubles urogénitaux: L'utilisation de Galantamine-Mepha retard n'est pas recommandée chez les patients présentant une rétention urinaire ou ayant subi récemment une intervention chirurgicale au niveau de la vessie.
Troubles psychiatriques: Comme les cholinomimétiques risquent d’aggraver une dépression, Galantamine-Mepha retard ne devrait être prescrit qu’avec prudence aux patients présentant une tendance suicidaire.

Interactions

Interactions pharmacodynamiques
Du fait de son mécanisme d'action, Galantamine-Mepha retard ne doit pas être administré simultanément avec d'autres agents cholinomimétiques. La galantamine peut antagoniser les effets des médicaments anticholinergiques (par ex. bipéridone).
Comme pour tout cholinomimétique, une interaction pharmacodynamique est possible avec les médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque (par exemple la digoxine et les bêtabloquants). La galantamine peut également renforcer l’effet de myorelaxants de type succinylcholine au cours de l’anesthésie.
Interactions pharmacocinétiques
L'élimination de la galantamine s'effectue selon plusieurs voies métaboliques ainsi que par excrétion rénale. Selon les études in vitro, les isoenzymes CYP2D6 et CYP3A4 contribuent principalement au métabolisme de la galantamine.
L’inhibition de la sécrétion d’acide gastrique n’altère pas l’absorption de la galantamine.
L’administration simultanée avec la nourriture ralentit la vitesse d’absorption de la galantamine mais ne modifie pas l’importance de son absorption. Il est recommandé de prendre la galantamine avec de la nourriture afin de minimiser les effets indésirables de type cholinergique.
Autres médicaments pouvant influencer le métabolisme de la galantamine
Les inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par ex. paroxétine, amitriptyline, fluoxétine, fluvoxamine, quinidine) et du CYP3A4 (kétoconazole, érythromycine, ritonavir) peuvent entraîner une augmentation de l’AUC de la galantamine. Des études pharmacocinétiques à doses multiples ont montré que l’AUC de la galantamine augmente de 30% resp. 40% lors de l’administration simultanée de kétoconazole resp. de paroxétine. L’administration simultanée d’érythromycine a conduit à une augmentation de l’AUC de 10%.
Des études pharmacocinétiques menées chez des patients Alzheimer ont montré que la clairance de la galantamine diminuait de 25 à 33% en cas d’administration simultanée d’amitriptyline, de fluoxétine, de fluvoxamine, de paroxétine ou de quinidine.
De ce fait, au cours de l'instauration du traitement, en cas de co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou du CYP3A4, les patients peuvent présenter une augmentation de l'incidence des effets indésirables de type cholinergique, principalement nausées et vomissements. Dans ce cas, en fonction de la tolérance, une réduction de la posologie d'entretien de galantamine peut être envisagée.
La mémantine, un antagoniste du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA), administrée à la posologie de 10 mg/jour pendant deux jours, puis de 2× 10 mg/jour pendant douze jours dans une étude de phase I sur 15 sujets jeunes et sains, n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la galantamine (16 mg/jour) à l’état d’équilibre.
Effet de la galantamine sur le métabolisme d’autres médicaments
Les doses thérapeutiques de galantamine (24 mg par jour) n’ont pas d’influence sur la cinétique de la digoxine et de la warfarine. La galantamine n’a pas d’influence sur l’allongement du temps de prothrombine induit par la warfarine.
Des études in vitro ont montré que la galantamine n’exerce qu’un très faible effet inhibiteur sur les isoenzymes les plus importantes du système du cytochrome P450 chez l’homme.

Grossesse/Allaitement

Grossesse: L’expérimentation animale suggère un léger retard du développement chez les foetus et les animaux nouveau-nés (voir «Données précliniques»).
On ne dispose pas d’études conduites chez les femmes enceintes. Galantamine-Mepha retard ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement: On ne sait pas si la galantamine passe dans le lait maternel. Les patientes ne doivent donc pas allaiter pendant la durée du traitement par Galantamine-Mepha retard.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La maladie d’Alzheimer peut altérer graduellement l’aptitude à prendre part activement au trafic routier ou à utiliser des machines. De plus, à l’instar d’autres cholinomimétiques, Galantamine-Mepha retard peut provoquer somnolence et obnubilation, principalement en début du traitement; c’est pourquoi l’aptitude à la conduite sera évaluée par le médecin traitant.

Effets indésirables

La liste figurant ci-dessous reflète les données obtenues avec des capsules retard de Galantamine dans sept études cliniques contrôlées contre placebo et en double aveugle (n= 4457), cinq études cliniques ouvertes (n= 1454) et des rapports spontanés après commercialisation.
Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés sont la nausée (25%) et les vomissements (13%). La plupart de ces effets secondaires sont survenus pendant la phase de titration. En règle générale, ils ont duré moins d’une semaine et la plupart des patients n’ont eu qu’un seul épisode de ce genre. La prescription d’un antiémétique et un apport liquidien suffisant peuvent être utiles dans ces circonstances.
Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a montré que le profil de sécurité de la dose unique et quotidienne de capsules retard de galantamine était comparable à celui des comprimés en termes de fréquence et de nature des effets indésirables.
La fréquence des effets indésirables a été définie comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10’000, <1/1000); très rare (<1/10’000).
Troubles du système immunitaire
Occasionnels: réactions d’hypersensibilité (avec des symptômes tels qu’angio-oedème, dyspnée, urticaire, eczéma, prurit).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: diminution de l’appétit, anorexie.
Occasionnels: déshydratation.
Troubles psychiatriques
Fréquents: hallucinations, dépression.
Troubles du système nerveux
Fréquents: syncopes, vertiges, tremblements, maux de tête, somnolence, léthargie.
Occasionnels: paresthésies, dysgueusie, hypersomnie.
Troubles oculaires
Occasionnels: vue floue.
Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Occasionnels: tinnitus.
Troubles cardiaques
Fréquents: bradycardie.
Occasionnels: extrasystolie supraventriculaire, bloc atrio-ventriculaire du premier degré, palpitations.
Troubles vasculaires
Fréquents: hypertension.
Occasionnels: hypotension, flush.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: vomissements (13%), nausée (25%).
Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, troubles abdominaux.
Occasionnels: nausée.
Troubles hépato-biliaires
Occasionnels: augmentation des enzymes hépatiques.
Rares: hépatite.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquents: hypersudation.
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Fréquents: crampes musculaires.
Occasionnels: faiblesse musculaire.
Troubles généraux
Fréquents: chute, fatigue, asthénie, malaise, perte de poids.

Surdosage

Symptômes
Il est prévisible que les symptômes d'un surdosage massif en galantamine soient similaires à ceux observés lors de surdosage avec d'autres cholinomimétiques. Ces effets concernent généralement le système nerveux central, le système nerveux parasympathique et la jonction neuro-musculaire.
En plus de faiblesse musculaire ou de fasciculations, certains signes ou la totalité des signes d'une crise cholinergique peuvent apparaître: nausées sévères, vomissements, crampes gastro-intestinales, salivation, larmoiement, perte d'urines, défécation, sudation, bradycardie, hypotension, collapsus et convulsions. Une faiblesse musculaire croissante avec hypersécrétions trachéales et bronchospasme peut conduire à une atteinte des voies aériennes supérieures pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
Après la commercialisation, des cas de torsade de pointes, prolongation du QT, bradycardie, tachycardie ventriculaire et perte brève de connaissance, ont été rapportées après ingestion accidentelle de galantamine. Dans un des cas, 8 comprimés de 4 mg (32 mg au total) ont été ingérés le même jour.
Deux autres cas d'ingestion accidentelle de 32 mg (nausées, vomissements et sécheresse buccale; nausées, vomissements et douleur substernale) et un cas de 40 mg (vomissements) ont entraîné une brève hospitalisation pour observation avec une guérison totale. Un patient dont la prescription était de 24 mg/jour et ayant des antécédents d'hallucinations au cours des deux dernières années, a reçu par erreur 24 mg/jour deux fois par jour pendant 34 jours et a développé des hallucinations qui ont nécessité une hospitalisation. Un autre patient, dont la prescription était de 16 mg/jour, a par erreur ingéré 160 mg et a présenté transpiration, vomissement, bradycardie et lipothymie une heure plus tard, qui a nécessité un traitement hospitalier. Ses symptômes ont disparu en 24 heures.
Traitement
Comme pour tout surdosage, des mesures d'ordre général doivent être mises en place. Dans les cas graves, des anticholinergiques tels que l'atropine peuvent être utilisés comme antidote des effets cholinomimétiques. Une dose initiale de 0,5 à 1,0 mg d'atropine par voie intraveineuse est recommandée, des doses supplémentaires seront administrées en fonction de la réponse clinique.
Les stratégies de prises en charge d'un surdosage étant en continuelle évolution, il est préconisé de contacter un centre antipoison pour prendre connaissance des dernières recommandations en la matière.

Propriétés/Effets

Code ATC: N06DA04
Pharmacodynamie et mécanisme d’action
La galantamine, alcaloïde tertiaire, est un inhibiteur sélectif, compétitif et réversible de l’acétylcholinestérase. La galantamine favorise en outre l’effet intrinsèque de l’acétylcholine au niveau des récepteurs nicotiniques, probablement par la liaison à un site allostérique du récepteur. Il en résulte une augmentation de l’activité du système cholinergique, associée à une amélioration des fonctions cognitives, chez les patients atteints d’une démence de type Alzheimer.
Efficacité clinique
La galantamine a été développée à l'origine sous forme de comprimés à libération immédiate administrés 2 fois par jour.
Capsules
L’efficacité des capsules retard de galantamine sur la démence d’Alzheimer a été étudiée dans un essai clinique randomisé, en double-aveugle, contrôlé versus placebo, avec une titration sur 4 semaines et des posologies flexibles de 16 ou 24 mg par jour pendant 6 mois.
Au bout de 6 mois, les capsules retard de galantamine ont démontré une amélioration statistiquement significative sur le score ADAScog par comparaison au placebo, mais pas de différence significative par rapport au placebo sur le score CIBICplus. En outre, les résultats obtenus avec les capsules retard de galantamine au niveau de l’amélioration des activités de la vie quotidienne (score ADCS-ADL) étaient statistiquement significativement supérieurs au placebo.
L’efficacité des capsules retard de galantamine et celle des comprimés pelliculés de galantamine – contrôle positif dans cette étude - étaient similaires.
Comprimés pelliculés
Les doses de galantamine sous forme de comprimés pelliculés ayant démontré une efficacité dans le cadre d’études cliniques sur la démence d’Alzheimer étaient de 16 mg, 24 mg et 32 mg/jour. Parmi ces doses, les doses de 16 et 24 mg/jour ont été évaluées comme présentant le meilleur rapport bénéfice/risque et sont les posologies d'entretien recommandées (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
L’efficacité clinique de la galantamine a été étudiée au moyen de quatre critères spécifiques d’efficacité:
L’Alzheimer Disease Assessment Scale – ADAScog – (mesure de la performance cognitive), le Clinician Interview Based Impression of Change-Plus – CIBICplus – (évaluation globale par un médecin indépendant, basée sur un entretien clinique avec le patient et la personne aidante), différentes mesures d’activités quotidiennes et le Neuropsychiatric Inventory – NPI – (une échelle de mesure des troubles du comportement).
Dans les études cliniques, les résultats mesurés (échelles) chez les patients traités par la galantamine étaient statistiquement significativement supérieurs en termes de scores ADAScog et CIBICplus à ceux des patients ayant reçu un placebo. Chez les patients traités durant 6 mois par la galantamine, les résultats du score ADAScog se sont montrés significativement supérieurs aux valeurs de base. Au niveau des fonctions cognitives, on a enregistré un avantage substantiel et durable par rapport aux patients non traités.
Le traitement par la galantamine contribue significativement au maintien de la capacité à effectuer des gestes quotidiens tels que se vêtir, se laver, préparer des repas, faire les courses, etc. Cette constatation repose sur les résultats obtenus à l’aide du DAD (Disability Assessment in Dementia) et de l’ADCS-ADL-Inventory (Alzheimer’s Disease Cooperative Study), deux tests réalisés par les soignants. A des doses quotidiennes de 16 mg et de 24 mg de galantamine, les scores NPI sont restés stables pendant toute la durée d’observation. En revanche, chez les patients sous placebo, les scores ont clairement baissé en raison de l’apparition de troubles du comportement.
Un traitement de longue durée (une combinaison de 6 mois de traitement en double aveugle suivis de 6 mois de traitement ouvert) indique que la capacité cognitive et fonctionnelle des patients est restée à son niveau initial pendant une année entière.
Lors d’une autre étude clinique, randomisée, en double-aveugle et contrôlée par placebo, l’efficacité du produit a été statistiquement significative par rapport au placebo chez les patients atteints de démence d’Alzheimer avec composante vasculaire (d’après CIM-10, classification: F00.2).
Mild Cognitive Impairment
L’efficacité et la tolérance de la galantamine ont été étudiées sur des personnes atteintes de trouble cognitif léger («mild cognitive impairment») dans deux études randomisées en double-aveugle, contrôlées par un placebo, pendant une période de deux ans chacune. Ce trouble peut constituer un stade préliminaire d’une évolution démentielle, la majorité des personnes souffrant de ce trouble pouvant développer par la suite une démence de type Alzheimer. Dans les deux études, on n’a pas pu démontrer d’efficacité de la galantamine par rapport au placebo au niveau des critères primaires d’efficacité (notamment retard d’une évolution démentielle). En outre, dans la phase en double-aveugle (plus 30 jours après la dernière prise du médicament), on a enregistré un accroissement significatif du taux de mortalité sous galantamine (13/1026) par rapport au placebo (1/1022). Les taux de mortalité globale dans les deux études étaient remarquablement bas. On n’a pas identifié de profil de risque spécifique pouvant expliquer l’incidence accrue des décès sous galantamine. Toutefois il est possible que le traitement cholinergique par la galantamine chez les patients ayant des antécédents de maladies cardiaques, pulmonaires ou psychiatriques soit lié à un risque accru de décès (voir «Mises en garde et précautions»). En revanche, dans les études de 6 mois contrôlées par placebo sur la démence de type Alzheimer, aucune augmentation de la mortalité sous galantamine n’a été observée par rapport au placebo.

Pharmacocinétique

Absorption
L’absorption d’une dose orale simple de 8 mg de galantamine sous forme de comprimés pelliculés de galantamine est rapide. La concentration plasmatique maximale de 43 ± 13 ng/ml est atteinte au bout d’une à deux heures, la surface moyenne sous la courbe (AUC) est de 427 ± 102 ng × h/ml. La biodisponibilité orale absolue de la galantamine est de 88,5%.
Les capsules retard de galantamine sont bioéquivalentes aux comprimés pelliculés administrés 2 fois par jour en ce qui concerne l’AUC24 h et Cmin. La concentration plasmatique maximale Cmax après ingestion des capsules retard de galantamine est atteinte au bout de 4,4 heures et est à peu près 24% plus basse que celle des comprimés pelliculés de galantamine.
L’absorption concomitante d’aliments n’a pas d’effet sur l’AUC des capsules retard de galantamine. Cmax était augmentée de 12% et Tmax prolongé de 30 minutes.
La pharmacocinétique de la galantamine sous forme de capsules retard est, dans la fourchette posologique étudiée de 8 à 24 mg, proportionnelle à la dose chez les volontaires âgés et plus jeunes. La concentration plasmatique à l’état d’équilibre était atteinte dans les 6 jours.
Aucune différence pharmacocinétique n’a pu être décelée après administration unique ou répétée des capsules retard de galantamine 1× par jour, suggérant ainsi l’absence d’accumulation significative du médicament. L’AUC24 h et la demi-vie terminale après dosage unique et après administration répétée atteignent des valeurs semblables.

Distribution
La liaison de la galantamine aux protéines plasmatiques est de 17,7 ± 0,8%. Dans le sang entier, la galantamine est surtout répartie entre les cellules sanguines (à 52,7%) et le liquide plasmatique (à 39%), et est liée à 8,4% seulement aux protéines plasmatiques. Le rapport des concentrations sanguines/plasmatiques de la galantamine est de 1,17.
Les résultats d’études cliniques conduites chez des patients montrent que les concentrations plasmatiques de galantamine mesurées chez les patients souffrant de maladie d’Alzheimer sont de 30 à 40% plus élevées que chez les sujets sains et jeunes. La demivie est également un peu prolongée. Ces effets ne sont pas dus à la démence d’Alzheimer, mais à l’âge et à la fonction rénale réduite des patients.
Métabolisme
La substance active est surtout métabolisée par N-oxydation, N-déméthylation, O-déméthylation, glucuronidation et épimérisation. L’O-déméthylation était beaucoup plus prononcée chez les individus présentant une forte activité métabolique du CYP2D6. Après la prise de galantamine radiomarquée, le degré d’élimination de radioactivité totale dans l’urine et les selles était similaire chez les métaboliseurs lents et rapides.
Des études in vitro ont confirmé que les cytochromes P450 2D6 et 3A4 sont les isoenzymes les plus importantes du cytochrome P450 au niveau du métabolisme de la galantamine.
Dans le plasma des métaboliseurs lents comme des métaboliseurs rapides, la galantamine inchangée et son glucuronide représentaient la plus grande partie de la radioactivité. Dans le plasma de métaboliseurs rapides, le glucuronide de l’O-desméthyl-galantamine était également présent en quantité importante.
Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine, O-desméthyl galantamine et O-desméthyl norgalantamine) n’a pu être décelé, après administration d’une dose simple, dans le plasma de métaboliseurs lents ou rapides sous sa forme non conjuguée. La norgalantamine était décelable dans le plasma de patients après plusieurs applications, mais ne représentait pas plus de 10% des valeurs de galantamine.
Elimination
La galantamine a une clairance d’environ 300 ml/min et un volume de distribution de 175 l en moyenne. L’élimination de la galantamine s’effectue de façon bi-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l’ordre de 7 à 8 h (environ 10 à 11 h chez les patients atteints de démence d’Alzheimer).
7 jours après une dose simple de 4 mg de ³H-galantamine, 90 à 97% de la radioactivité ont été retrouvés dans l’urine, et 2,2 à 6,3% dans les selles.
Après l’application i.v. et orale, 18 à 22% de la dose ont été éliminés dans l’urine sous forme de galantamine inchangée en 24 heures, avec une clairance rénale de 65 ml/min, correspondant à 20 à 25% de la clairance plasmatique totale. La demi-vie terminale des capsules retard de galantamine correspond à peu près à celle des comprimés pelliculés de galantamine.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique les patients présentant de légers troubles hépatiques fonctionnels (Child-Pugh-Score de 5 à 6) est comparable à celle des sujets sains. Chez les patients qui ont des troubles hépatiques fonctionnels moyens (Child-Pugh-Score de 7 à 9) l’AUC et la demi-vie de la galantamine étaient augmentées d’environ 30%.
La disposition de la galantamine a été étudiée chez de jeunes volontaires présentant divers degrés de troubles rénaux fonctionnels. L’élimination de la galantamine était diminuée en même temps que la clairance de créatinine. La concentration plasmatique de la galantamine était augmentée de 38% chez les volontaires souffrant d’insuffisance rénale moyenne (Clcr = 52–104 ml/min) et de 67% chez ceux qui avaient une insuffisance rénale grave (Clcr = 9–51 ml/min) en comparaison à des volontaires sains d’âge et de poids comparables (Clcr ≥121 ml/min). Les résultats d’examens pharmacocinétiques réalisés dans la population et ceux de simulations indiquent qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients souffrant de maladie d’Alzheimer et de troubles rénaux fonctionnels, à condition que la clairance de la créatinine soit d’au moins 9 ml/min, étant donné que la clairance de galantamine est plus faible chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Données précliniques

Les examens précliniques n’ont révélé aucun risque spécifique pour l’être humain autres que ceux prévisibles sur la base de l’effet pharmacologique de la galantamine. Cette affirmation repose sur les études conventionnelles de sécurité pharmacologique, toxicité chronique, génotoxicité et cancérogénité.
Les études sur la reproduction ont montré un léger retard du développement chez les rats et les lapins après administration aux femelles gravides de doses inférieures au seuil de toxicité.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

61894 (Swissmedic).

Présentation

Galantamine-Mepha 8 retard, Depocaps à 8mg 7x, 28x (B)
Galantamine-Mepha 16 retard, Depocaps à 16 mg 28x, 84x (B)
Galantamine-Mepha 24 retard, Depocaps à 24 mg 28x, 84x (B)

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Janvier 2012.