Pharmacocinétique

Absorption
L’absorption d’une dose orale simple de 8 mg de galantamine sous forme de comprimés pelliculés de galantamine est rapide. La concentration plasmatique maximale de 43 ± 13 ng/ml est atteinte au bout d’une à deux heures, la surface moyenne sous la courbe (AUC) est de 427 ± 102 ng × h/ml. La biodisponibilité orale absolue de la galantamine est de 88,5%.
Les capsules retard de galantamine sont bioéquivalentes aux comprimés pelliculés administrés 2 fois par jour en ce qui concerne l’AUC24 h et Cmin. La concentration plasmatique maximale Cmax après ingestion des capsules retard de galantamine est atteinte au bout de 4,4 heures et est à peu près 24% plus basse que celle des comprimés pelliculés de galantamine.
L’absorption concomitante d’aliments n’a pas d’effet sur l’AUC des capsules retard de galantamine. Cmax était augmentée de 12% et Tmax prolongé de 30 minutes.
La pharmacocinétique de la galantamine sous forme de capsules retard est, dans la fourchette posologique étudiée de 8 à 24 mg, proportionnelle à la dose chez les volontaires âgés et plus jeunes. La concentration plasmatique à l’état d’équilibre était atteinte dans les 6 jours.
Aucune différence pharmacocinétique n’a pu être décelée après administration unique ou répétée des capsules retard de galantamine 1× par jour, suggérant ainsi l’absence d’accumulation significative du médicament. L’AUC24 h et la demi-vie terminale après dosage unique et après administration répétée atteignent des valeurs semblables.

Distribution
La liaison de la galantamine aux protéines plasmatiques est de 17,7 ± 0,8%. Dans le sang entier, la galantamine est surtout répartie entre les cellules sanguines (à 52,7%) et le liquide plasmatique (à 39%), et est liée à 8,4% seulement aux protéines plasmatiques. Le rapport des concentrations sanguines/plasmatiques de la galantamine est de 1,17.
Les résultats d’études cliniques conduites chez des patients montrent que les concentrations plasmatiques de galantamine mesurées chez les patients souffrant de maladie d’Alzheimer sont de 30 à 40% plus élevées que chez les sujets sains et jeunes. La demivie est également un peu prolongée. Ces effets ne sont pas dus à la démence d’Alzheimer, mais à l’âge et à la fonction rénale réduite des patients.
Métabolisme
La substance active est surtout métabolisée par N-oxydation, N-déméthylation, O-déméthylation, glucuronidation et épimérisation. L’O-déméthylation était beaucoup plus prononcée chez les individus présentant une forte activité métabolique du CYP2D6. Après la prise de galantamine radiomarquée, le degré d’élimination de radioactivité totale dans l’urine et les selles était similaire chez les métaboliseurs lents et rapides.
Des études in vitro ont confirmé que les cytochromes P450 2D6 et 3A4 sont les isoenzymes les plus importantes du cytochrome P450 au niveau du métabolisme de la galantamine.
Dans le plasma des métaboliseurs lents comme des métaboliseurs rapides, la galantamine inchangée et son glucuronide représentaient la plus grande partie de la radioactivité. Dans le plasma de métaboliseurs rapides, le glucuronide de l’O-desméthyl-galantamine était également présent en quantité importante.
Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine, O-desméthyl galantamine et O-desméthyl norgalantamine) n’a pu être décelé, après administration d’une dose simple, dans le plasma de métaboliseurs lents ou rapides sous sa forme non conjuguée. La norgalantamine était décelable dans le plasma de patients après plusieurs applications, mais ne représentait pas plus de 10% des valeurs de galantamine.
Elimination
La galantamine a une clairance d’environ 300 ml/min et un volume de distribution de 175 l en moyenne. L’élimination de la galantamine s’effectue de façon bi-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l’ordre de 7 à 8 h (environ 10 à 11 h chez les patients atteints de démence d’Alzheimer).
7 jours après une dose simple de 4 mg de ³H-galantamine, 90 à 97% de la radioactivité ont été retrouvés dans l’urine, et 2,2 à 6,3% dans les selles.
Après l’application i.v. et orale, 18 à 22% de la dose ont été éliminés dans l’urine sous forme de galantamine inchangée en 24 heures, avec une clairance rénale de 65 ml/min, correspondant à 20 à 25% de la clairance plasmatique totale. La demi-vie terminale des capsules retard de galantamine correspond à peu près à celle des comprimés pelliculés de galantamine.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique les patients présentant de légers troubles hépatiques fonctionnels (Child-Pugh-Score de 5 à 6) est comparable à celle des sujets sains. Chez les patients qui ont des troubles hépatiques fonctionnels moyens (Child-Pugh-Score de 7 à 9) l’AUC et la demi-vie de la galantamine étaient augmentées d’environ 30%.
La disposition de la galantamine a été étudiée chez de jeunes volontaires présentant divers degrés de troubles rénaux fonctionnels. L’élimination de la galantamine était diminuée en même temps que la clairance de créatinine. La concentration plasmatique de la galantamine était augmentée de 38% chez les volontaires souffrant d’insuffisance rénale moyenne (Clcr = 52–104 ml/min) et de 67% chez ceux qui avaient une insuffisance rénale grave (Clcr = 9–51 ml/min) en comparaison à des volontaires sains d’âge et de poids comparables (Clcr ≥121 ml/min). Les résultats d’examens pharmacocinétiques réalisés dans la population et ceux de simulations indiquent qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients souffrant de maladie d’Alzheimer et de troubles rénaux fonctionnels, à condition que la clairance de la créatinine soit d’au moins 9 ml/min, étant donné que la clairance de galantamine est plus faible chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer (voir «Posologie/Mode d’emploi»).