Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité, de tolérance locale et d’immunotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Après l’administration pendant 1 mois de ferumoxytol (18 mg de Fe/kg/jour) à des rats, il était toujours possible, 6 mois plus tard, d’observer dans le foie des séquelles hémorragiques et nécrotiques, ainsi qu’une hyperplasie du canal cholédoque.
Aucune étude du potentiel carcinogène de Rienso n’a été effectuée.
Dans les études de toxicité pour la reproduction et le développement sur rats et lapins, des effets n’ont été observés qu’à des expositions supérieures aux expositions maximales chez l’homme.
– Chez des rats recevant des doses IV de Rienso allant jusqu’à 18 mg de Fe/kg/jour, aucun effet indésirable sur la fertilité ou les capacités générales de reproduction n’a été observé (dose cumulée de 1350 mg de Fe/kg chez le mâle et 450 mg de Fe/kg chez la femelle; la dose thérapeutique chez l’homme est de 2,9 mg/kg/jour). Chez le rat, Rienso n’a exercé aucune influence sur la fertilité des mâles ou des femelles, ni sur la capacité générale de reproduction.
En expérimentation animale de longue durée, il a été démontré que Rienso retardait la maturation des organes de reproduction chez le rat mâle et influençait la capacité de reproduction chez le mâle et la femelle de première génération.
– L’administration pendant 12 jours à des rats durant l’organogenèse de Rienso à des doses toxiques pour la mère de 100 mg de Fe/kg/jour (sur la base de mg/m², l’exposition journalière représentait environ le double de la dose recommandée chez l’homme de 510 mg et l’exposition cumulée environ 11 fois le cycle thérapeutique de 1,02 g chez l’homme) a entraîné une diminution du poids foetal.
– L’administration pendant 14 jours à des lapins durant l’organogenèse de Rienso à des doses toxiques pour la mère de 45 mg de Fe/kg/jour (sur la base de mg/m², l’exposition journalière représentait environ le double de la dose recommandée chez l’homme de 510 mg et l’exposition cumulée environ 12 fois le cycle thérapeutique de 1,02 g chez l’homme) a entraîné une diminution du poids foetal, des fausses couches et des malformations foetales (fente palatine, hydro- et anencéphalie, développement retardé de la langue, de la vésicule biliaire et des os, malformations de membres).
– Dans des études de toxicité du développement aux stades avancés, dans lesquelles des rates recevaient quotidiennement, de l’implantation au sevrage, du Rienso à la dose de 60 mg de Fe/kg (dose cumulée de 2100 mg Fe/kg, soit 20 fois, sur la base de mg/m², celle d’un cycle thérapeutique de 1,02 g chez l’homme), des effets toxiques sur la mère (moindre poids corporel, troubles du cycle) ont été observés, alors que cette dose n’influençait pas le processus de mise bas chez la mère. Le poids à la naissance des ratons de la génération F1 avait diminué en fonction de la dose.
– Dans une étude sur des rates allaitantes, à 10–11 jours de post-partum et après une dose IV unique d’environ 100 mg de Fe/kg (environ le double, sur la base de mg/m², de la dose recommandée de 510 mg chez l’homme), il a été observé une légère excrétion dans le lait de fé­rumoxytol ou de radioactivité provenant du férumoxytol, tant avec le médicament non marqué qu’avec un médicament marqué au59 Fe ou au14 C. L’excrétion était la plus élevée 8 à 24 heures après l’administration.