Composition

Principes actifs
Évérolimus.
Excipients
Comprimés
Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum (type A), Lactosum anhydricum, Butylhydroxytoluolum (E 321).
Chaque comprimé de 2,5 mg contient 2,45 mg de lactose monohydraté et 71,875 mg de lactose anhydre.
Chaque comprimé de 5 mg contient 4,90 mg de lactose monohydraté et 143,75 mg de lactose anhydre.
Comprimés dispersibles
Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum, Mannitolum, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, Butylhydroxytoluolum (E 321).
Chaque comprimé dispersible de 2 mg contient 1,96 mg de lactose monohydraté.
Chaque comprimé dispersible de 3 mg contient 2,94 mg de lactose monohydraté.

Indications/Possibilités d’emploi

Chez les patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville (STB):
Comprimés:
Pour le traitement d'angiomyolipomes rénaux ne nécessitant pas d'intervention chirurgicale immédiate, à partir de l'âge de 18 ans.
Comprimés dispersibles:
En traitement d'appoint chez les patients atteints de crises épileptiques réfractaires, dès 2 ans.
Comprimés et comprimés dispersibles:
Pour le traitement des astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes (ASCG), qui nécessitent une mesure thérapeutique, mais pour lesquels une intervention chirurgicale n'est pas indiquée.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Votubia doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) et le suivi thérapeutique pharmacologique.
Votubia doit être pris par voie orale une fois par jour, toujours à la même heure, soit toujours au cours des repas, soit toujours en dehors des repas.
Si une dose a été oubliée, le patient ne doit pas rattraper la prise, mais doit prendre la prochaine dose prescrite comme d'habitude.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Votubia est disponible sous deux formes galéniques: en comprimés et en comprimés dispersibles.
Les comprimés de Votubia peuvent être utilisés pour le traitement de la STB avec ASCG et de la STB avec angiomyolipome.
Les comprimés de Votubia n'ont pas été étudiés pour une utilisation chez les patients atteints de STB et de crises épileptiques réfractaires et ne sont pas recommandés dans cette indication.
Les comprimés de Votubia doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et ne doivent être ni mâchés ni écrasés.
Les patients qui ne peuvent pas avaler de comprimés entiers doivent dissoudre entièrement le(s) comprimé(s) de Votubia dans un verre d'eau (environ 30 ml) en le(s) mélangeant délicatement (environ 7 minutes) et boire immédiatement le contenu du verre.
Le verre doit être rincé avec le même volume d'eau et celui-ci doit être également entièrement bu pour s'assurer que la dose complète a été prise.
Les comprimés dispersibles de Votubia sont recommandés exclusivement pour le traitement de patients atteints de STB présentant des ASCG et de patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires et chez lesquels un suivi thérapeutique pharmacologique est réalisé.
Les comprimés dispersibles de Votubia se désagrègent rapidement dans l'eau et forment une suspension qui peut être préparée dans une seringue pour administration orale ou dans un petit verre. La suspension ne doit être préparée qu'avec de l'eau. La suspension doit être administrée immédiatement après la préparation. Si la suspension ne peut pas être utilisée dans les 60 minutes suivant la préparation, elle doit être jetée.
Posologie en cas de STB avec angiomyolipomes rénaux chez l'adulte
La dose recommandée de Votubia est de 10 mg une fois par jour.
Posologie en cas de STB avec ASCG ou de STB avec crises épileptiques réfractaires chez l'adulte et l'enfant
Afin d'obtenir un effet thérapeutique optimal, il est nécessaire d'effectuer une titration soigneuse, sous surveillance de la concentration sanguine d'évérolimus à l'aide de tests validés. Dans la mesure du possible, utiliser la même méthode de mesure et le même laboratoire d'analyse pendant toute la durée du traitement pour le suivi thérapeutique pharmacologique.
Un traitement concomitant par un antiépileptique peut influencer le métabolisme de l'évérolimus (voir «Interactions»).
La dose doit être adaptée individuellement à la surface corporelle (Body Surface Area, BSA, en m²).
Dose initiale et taux résiduel souhaité en cas de STB avec ASCG:
La dose quotidienne initiale recommandée de Votubia est de 4,5 mg/m², arrondis à la dose la plus proche pouvant être obtenue avec les comprimés/comprimés dispersibles de Votubia. Ne pas combiner des comprimés et des comprimés dispersibles de Votubia pour obtenir la dose souhaitée.
La posologie doit être titrée afin d'obtenir un taux résiduel de 3 à 15 ng/ml.
Si la concentration est inférieure à 3 ng/ml, la dose quotidienne peut être augmentée de 2 mg (comprimés dispersibles) ou de 2,5 mg (comprimés) toutes les 2 semaines, en fonction de la tolérance du patient. Si les concentrations sont situées entre 10 et 15 ng/ml et que le patient a fait preuve d'une tolérance et d'une réponse tumorale adéquates, aucune réduction de la dose n'est nécessaire. La dose de Votubia doit être réduite lorsque des taux résiduels > 15 ng/ml sont observés.
Dose initiale et taux résiduel souhaité en cas de STB avec crises épileptiques réfractaires:
La dose quotidienne initiale recommandée de Votubia en comprimés dispersibles est indiquée dans le tableau 1. La dose initiale doit être arrondie au dosage disponible le plus proche des comprimés dispersibles de Votubia. Différents dosages peuvent être combinés afin d'atteindre la dose souhaitée. La posologie doit être titrée afin d'obtenir un taux résiduel de 5 à 15 ng/ml.
Tableau 1: Dose initiale de Votubia en cas de STB avec crises épileptiques réfractaires

Surveillance de la dose, titration et surveillance de la dose à long terme en cas de STB avec ASCG ou de STB avec crises épileptiques réfractaires
Surveillance de la dose: environ 1 à 2 semaines après la première dose, après une modification de la dose, de la forme galénique ou après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des principes actifs inhibant le CYP3A4 ou la PgP, ou après une modification du statut hépatique (classe de Child-Pugh) ainsi qu'environ 2 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des substances induisant le CYP3A4 ou la PgP, le taux résiduel de l'évérolimus dans le sang doit être mesuré.
Titration: la posologie individualisée doit être titrée par augmentation de la dose par paliers de 1 à 4 mg afin d'atteindre le taux résiduel souhaité pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les médicaments concomitants et le taux résiduel actuel doivent être pris en considération lors de la planification de la titration de la dose. Une simple règle de trois est utilisée pour la titration individuelle de la dose:
Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle X (concentration souhaitée/concentration actuelle)
Le taux résiduel doit systématiquement être évalué 1 à 2 semaines après la modification de la dose.
Surveillance de la dose à long terme: chez les patients atteints de STB avec ASCG: environ 3 mois après le début du traitement par Votubia, le volume de l'ASCG doit être évalué et la dose doit être adaptée le cas échéant. Il convient de tenir compte pour cela des modifications du volume de l'ASCG, des taux résiduels correspondants ainsi que de la tolérance.
Chez les patients atteints de STB avec ASCG et chez les patients atteints de STB avec crises épileptiques: une fois qu'une dose stable souhaitée est atteinte, les taux résiduels chez les patients dont la surface corporelle change doivent être contrôlés tous les 3 à 6 mois pendant la durée du traitement, tandis que chez les patients ayant une surface corporelle constante, ces contrôles devront se faire tous les 6 à 12 mois pendant la durée du traitement.
Ajustements posologiques en cas de STB avec angiomyolipomes rénaux, en cas de STB avec ASCG et en cas de STB avec crises épileptiques réfractaires
Effets indésirables: des effets indésirables graves et/ou inacceptables peuvent nécessiter une interruption passagère du traitement avec ou sans réduction de la dose, ou un arrêt du traitement par Votubia. Si une réduction de la dose s'avère nécessaire, il est recommandé d'utiliser une dose réduite d'env. 50% par rapport à la dose quotidienne précédente.
Si la dose ne peut plus être réduite avec le dosage le plus faible, il faut envisager une administration tous les deux jours (voir «Mises en garde et précautions»).
La réduction de la dose, l'interruption ou l'arrêt du traitement ainsi que les éventuelles mesures à prendre en cas d'effets indésirables doivent reposer sur l'appréciation clinique du médecin traitant et une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risques.
·En cas d'effets indésirables de grade 1, aucune adaptation de la posologie n'est habituellement nécessaire.
·En cas d'effets indésirables de grade 2, une interruption temporaire du traitement peut s'avérer nécessaire jusqu'à l'amélioration des EI à un grade ≤1. Dans la plupart des cas, le traitement peut ensuite être repris à la même dose. En cas de pneumopathie inflammatoire, le traitement par Votubia doit être repris à une dose plus faible.
·En cas d'effets indésirables de grade 3, une interruption temporaire du traitement est nécessaire jusqu'à l'amélioration des EI à un grade ≤1. Le traitement par Votubia peut ensuite être repris à une dose plus faible.
·En cas d'effets indésirables de grade 4, le traitement par Votubia doit être arrêté, sauf en cas de thrombopénie et de neutropénie.
Inhibiteurs modérément puissants du CYP3A4 ou de la PgP
La dose de Votubia doit être réduite, généralement de 50%, en cas d'association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP.
STB avec angiomyolipomes rénaux: si la prise de l'inhibiteur modérément puissant est interrompue, une période d'élimination de 2 à 3 jours doit être envisagée (sur la base de quatre demi-vies des inhibiteurs modérément puissants les plus couramment utilisés). Cette période doit être prise en compte avant d'augmenter la dose de Votubia. Dans pareil cas, le patient doit revenir à la posologie de Votubia qui lui était administrée avant l'introduction des inhibiteurs modérément puissants du CYP3A4 ou de la PgP (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
STB avec ASCG ou STB avec crises épileptiques réfractaires: le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué 1 à 2 semaines après l'administration concomitante d'un inhibiteur modérément puissant du CYP3A4 ou de la PgP. Si la prise de l'inhibiteur modérément puissant est interrompue, il convient de revenir à la posologie de Votubia qui était administrée avant l'introduction des inhibiteurs modérément puissants du CYP3A4 ou de la PgP, et le taux résiduel doit être évalué à nouveau environ deux semaines plus tard (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Inducteurs puissants du CYP3A4
L'administration concomitante de Votubia et d'un inducteur puissant de son métabolisme doit être si possible évitée (voir «Interactions»). Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent toutefois être nécessaires chez ces patients.
STB avec angiomyolipomes rénaux: en association avec des inducteurs puissants du CYP3A4, il convient d'envisager de doubler la posologie quotidienne par paliers de 5 mg ou moins (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Si l'inducteur puissant est arrêté, une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (le temps nécessaire pour une désinduction enzymatique significative) est à envisager avant de revenir à la dose de Votubia qui a été utilisée avant l'introduction de l'inducteur puissant du CYP3A4 (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
STB avec ASCG ou STB avec crises épileptiques réfractaires:
·Chez les patients atteints d'ASCG, qui reçoivent simultanément des inducteurs puissants du CYP3A4 à l'instauration du traitement par Votubia (par exemple, les antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne), une dose initiale plus élevée d'évérolimus pourra être le cas échéant nécessaire pour atteindre un taux résiduel de 3 à 15 ng/ml. La dose quotidienne doit être doublée en tenant compte de la tolérance. Le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué environ deux semaines après le doublement de la dose et celle-ci sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
·Chez les patients atteints de crises épileptiques, qui reçoivent simultanément des inducteurs puissants du CYP3A4 à l'instauration du traitement par Votubia (par exemple, des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne), une dose initiale plus élevée d'évérolimus est nécessaire pour atteindre un taux résiduel de 5 à 15 ng/ml (voir les recommandations posologiques dans le tableau 0-1). La dose sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
·Chez les patients atteints d'ASCG ou de STB avec crises épileptiques, qui ne reçoivent pas simultanément d'inducteurs puissants du CYP3A4 à l'instauration du traitement par Votubia, une dose plus élevée d'évérolimus sera le cas échéant nécessaire en cas d'administration concomitante d'un inducteur puissant. La dose quotidienne doit être doublée en tenant compte de la tolérance. Le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué environ deux semaines après le doublement de la dose et celle-ci sera adaptée si nécessaire, par des hausses de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
·L'administration concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4 supplémentaire n'exige probablement aucune adaptation de la dose. Le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué environ deux semaines après l'instauration du traitement avec l'inducteur concomitant et la dose sera adaptée si nécessaire, par des hausses de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
·L'arrêt d'un des inducteurs puissants du CYP3A4 administrés de manière concomitante n'exige probablement aucune adaptation de la dose. Le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué environ deux semaines après l'arrêt d'un des inducteurs puissants de CYP3A4. Lors de l'arrêt de tous les inducteurs puissants de CYP3A4, une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (le temps nécessaire pour une désinduction enzymatique significative) doit être envisagée avant de revenir à la dose de Votubia qui a été utilisée avant l'introduction des inducteurs puissants du CYP3A4. Le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué environ deux semaines plus tard (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Passage d'une forme galénique à l'autre
Les deux formes galéniques ne sont pas interchangeables. Seule l'une des deux formes galéniques peut être administrée, sans exception et en fonction de l'indication à traiter. En cas de passage d'une forme galénique à l'autre, la dose doit être ajustée au dosage en milligrammes le plus proche possible de la nouvelle forme. Le taux résiduel d'évérolimus doit être contrôlé environ une à deux semaines plus tard.
Instructions posologiques particulières
Patients pédiatriques
Votubia n'est pas recommandé pour le traitement de patients pédiatriques atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville avec des angiomyolipomes rénaux.
Votubia n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques < 1 an atteints de STB avec ASCG.
Votubia n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques < 2 ans atteints de STB et de crises épileptiques réfractaires.
Les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques atteints d'une STB et présentant des ASCG correspondent à celles des patients adultes, à l'exception des patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
Les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques atteints d'une STB et présentant des crises épileptiques réfractaires correspondent à celles de la population correspondante de patients adultes, à l'exception de la dose initiale pour les patients < 6 ans ou les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
Un traitement par Votubia n'est pas recommandé chez les patients < 18 ans présentant une altération de la fonction hépatique et STB avec ASCG ou STB avec crises épileptiques.
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Patients insuffisants rénaux
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (mais voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients insuffisants hépatiques
Les ajustements posologiques pour les patients insuffisants hépatiques dépendent de l'indication (car les recommandations posologiques sont différentes) et de la fonction hépatique (Child-Pugh).
Patients atteints d'une STB avec des angiomyolipomes rénaux
·Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) – la dose recommandée est de 7,5 mg par jour.
·Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) – la dose recommandée est de 5 mg par jour et peut être réduite à 2,5 mg si elle n'est pas bien tolérée.
·Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) – non recommandé. Lorsque le bénéfice escompté est supérieur au risque, une dose de 2,5 mg par jour ne doit pas être dépassée.
·La dose devra être ajustée en cas de modification du statut hépatique (Child-Pugh) du patient au cours du traitement.
Patients atteints d'une STB et présentant des ASCG ou d'une STB avec crises épileptiques réfractaires
Dose initiale recommandée chez les patients insuffisants hépatiques ≥18 ans
·Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) – 75% de la dose calculée à partir de la BSA (arrondie au dosage disponible le plus proche)
·Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) – 50% de la dose calculée à partir de la BSA (arrondie au dosage disponible le plus proche)
·Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) – non recommandé. En cas d'évaluation positive des risques et bénéfices, la dose ne devant pas être dépassée correspond à 25% de la dose calculée à partir de la BSA et arrondie au dosage disponible le plus proche.
Les taux résiduels d'évérolimus dans le sang complet doivent être contrôlés environ une à deux semaines après le début du traitement ou après chaque modification du statut hépatique (classe de Child-Pugh). Chez les patients atteints d'ASCG, la titration posologique doit avoir pour objectif l'obtention d'un taux résiduel situé entre 3 et 15 ng/ml (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients avec crises épileptiques, la titration posologique doit avoir pour objectif l'obtention d'un taux résiduel situé entre 5 et 15 ng/ml (voir «Surveillance de la dose»). Si le statut hépatique (Child-Pugh) d'un patient a changé au cours du traitement, un ajustement posologique est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l'un des excipients (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Infections
L'évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et peut favoriser la survenue d'infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires, y compris des infections par des agents pathogènes opportunistes (voir «Effets indésirables»). Des infections localisées et systémiques (y compris des pneumonies), d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose, candidose ou pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections virales, y compris une réactivation du virus de l'hépatite B, ont été décrites chez des patients traités par l'évérolimus lors d'une affection oncologique. Certaines de ces infections ont été sévères (menant par exemple à un sepsis [choc septique, notamment], une insuffisance respiratoire ou à une insuffisance hépatique) et, dans des cas isolés, d'issue fatale chez les patients adultes et pédiatriques, en particulier chez les patients ≤6 ans (voir «Effets indésirables»).
Les médecins et les patients doivent être informés du risque accru d'infection pendant le traitement par Votubia et être attentifs aux symptômes infectieux. Un traitement approprié doit être instauré très rapidement. Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et leur guérison doit être complète avant de débuter le traitement par Votubia. Il convient de surveiller les symptômes et les signes d'une infection pendant la prise de Votubia. Il convient en particulier de prendre en compte le risque infectieux augmenté chez les patients porteurs d'un shunt.
Si une infection est diagnostiquée, il convient d'initier immédiatement un traitement approprié et d'envisager l'interruption du traitement par Votubia ou l'arrêt complet de Votubia. Si le diagnostic d'une infection fongique systémique invasive est posé pendant le traitement, ce dernier doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un antifongique approprié.
Chez les patients traités par évérolimus, des cas d'infection par pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) ont été rapportés, certains d'issue fatale. La PPJ survient éventuellement en rapport avec l'utilisation simultanée de corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs. S'il est nécessaire d'administrer simultanément des corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs, une prophylaxie de la PPJ doit être envisagée.
Vaccinations
La réponse immunitaire à une vaccination peut être diminuée. Ainsi, les vaccinations au cours d'un traitement par Votubia peuvent être moins efficaces. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par Votubia. Chez les enfants atteints d'ASCG ou de crises épileptiques réfractaires ne nécessitant pas de traitement immédiat, les vaccinations recommandées avec des vaccins vivants doivent être terminées avant le début du traitement.
Exemples de vaccins vivants: vaccin antigrippal intranasal, vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG (bacille de Calmette-Guérin), vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle et le vaccin TY21a contre la fièvre typhoïde.
Pneumopathie inflammatoire non infectieuse
Les pneumopathies inflammatoires non infectieuses sont un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris de l'évérolimus. Des cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse ont été très souvent décrits chez des patients avec un carcinome rénal à un stade avancé traités par évérolimus. Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou les autres causes non médicales ont été exclues par des investigations appropriées. Lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, les infections opportunistes, comme par exemple la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) doivent être exclues (voir «Infections»).
Il convient de recommander aux patients de signaler immédiatement tout symptôme respiratoire nouveau ou s'aggravant.
Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, mais qui ne présentent pas de symptômes ou des symptômes mineurs (grade 1), le traitement par Votubia peut être poursuivi sans modification de la posologie. En présence d'une symptomatologie modérée (grade 2), l'interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration des symptômes. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée. Le traitement par Votubia peut éventuellement être poursuivi avec une dose quotidienne réduite d'environ 50% par rapport à la dose antérieure.
En cas de symptômes sévères (grades 3 et 4) de pneumopathie inflammatoire non infectieuse, le traitement par Votubia doit être arrêté. La présence d'une cause infectieuse doit être exclue. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à la disparition des symptômes cliniques. En cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse de grade 3, le traitement par Votubia pourra, dès la disparition des symptômes en atteignant un grade de 0 à 1, être réintroduit en fonction des conditions cliniques individuelles, avec une dose quotidienne réduite d'env. 50% par rapport à la dose précédemment administrée. Si la toxicité de grade 3 est atteinte à nouveau, un arrêt définitif du traitement doit être envisagé. En cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse de grade 4, le traitement par Votubia doit être arrêté. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à la disparition des symptômes cliniques. Des cas de pneumopathie inflammatoire ont été rapportés même à des doses plus faibles. Chez les patients pour lesquels des corticostéroïdes sont nécessaires pour le traitement d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) peut être envisagée.
Complications pendant ou après une radiothérapie
De graves réactions aux radiations (y compris une œsophagite radique, une pneumopathie radique et des lésions cutanées radiques) ont été rapportées lorsque l'évérolimus a été administré pendant ou immédiatement après une radiothérapie. Une attention particulière est donc requise chez les patients qui prennent de l'évérolimus en relation temporelle étroite avec une radiothérapie.
Par ailleurs, la survenue d'un syndrome radique résurgent a été rapportée chez des patients ayant pris de l'évérolimus tout en ayant reçu au préalable une radiothérapie.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité se manifestant par des symptômes comme, entre autres, une anaphylaxie, une dyspnée, des bouffées de chaleur, des douleurs thoraciques ou par des angio-œdèmes (p.ex. œdème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans difficulté respiratoire), ont été observées en relation avec l'évérolimus (voir «Contre-indications»).
Angio-œdème lors de l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA)
Chez les patients qui reçoivent un traitement adjuvant avec un inhibiteur de l'ECA, il existe éventuellement un risque élevé d'angio-œdème (par exemple, œdème des voies respiratoires ou de la langue avec ou sans difficulté respiratoire).
Survenue d'une insuffisance rénale
Des cas d'insuffisance rénale (y compris d'insuffisance rénale aiguë), dont certains d'issue fatale, ont été observés. La fonction rénale doit être surveillée, en particulier chez les patients qui présentent des facteurs de risque supplémentaires susceptibles d'aggraver une insuffisance rénale (voir «Examens de laboratoire et surveillance» et la section «Effets indésirables»).
Stomatite
La stomatite, y compris l'ulcération buccale et la mucite orale, constitue l'effet indésirable le plus souvent rapporté chez les patients sous traitement par Votubia (voir «Effets indésirables»), et survient dans la plupart des cas dans les 8 premières semaines du traitement. Une étude à un bras chez des patientes postménopausées atteintes d'un cancer du sein et sous traitement par Afinitor (évérolimus) en combinaison avec de l'exémestane, a permis de conclure qu'une solution orale de corticostéroïdes sans alcool utilisée en bain de bouche dans les 8 premières semaines du traitement peut réduire l'incidence et la gravité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»). La gestion d'une stomatite peut par conséquent comprendre l'utilisation prophylactique (chez les adultes) et/ou thérapeutique de traitements topiques comme une solution orale de corticostéroïdes sans alcool utilisée en bain de bouche. Les préparations qui contiennent de l'alcool, du peroxyde d'hydrogène, de l'iode ou des dérivés de thym doivent être cependant évitées, car elles peuvent aggraver les troubles. Il est recommandé de surveiller et de traiter les infections fongiques, en particulier chez les patients sous traitement avec des médicaments à base de stéroïdes. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (voir «Interactions»).
Examens de laboratoire et surveillance
·Fonction rénale: chez les patients sous Votubia, une augmentation généralement faible de la créatininémie et une protéinurie ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, y compris l'urémie (BUN), la protéinurie et la créatininémie avant le début du traitement par Votubia et régulièrement par la suite.
·Glycémie et lipidémie: des cas d'hyperglycémie, d'hyperlipidémie et d'hypertriglycéridémie ont été rapportés chez des patients sous Votubia (voir «Effets indésirables»). La glycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement par Votubia et régulièrement par la suite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Votubia.
·Lipides sanguins: des cas de dyslipidémie (y compris l'hypercholestérolémie, et l'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients traités par Votubia. En conséquence, il est recommandé de surveiller les taux de cholestérol sanguin et les triglycérides avant d'instaurer le traitement par Votubia et à intervalles réguliers par la suite et de prescrire un traitement médical approprié.
·Paramètres hématologiques: une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes a été observée chez les patients sous Votubia (voir «Effets indésirables»). La formule sanguine doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Votubia et régulièrement par la suite.
Insuffisance hépatique
L'exposition à l'évérolimus était augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh).
L'utilisation de l'évérolimus n'est pas recommandée chez les patients ≥18 ans présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), sauf si le bénéfice escompté est supérieur au risque.
L'administration de l'évérolimus n'est pas recommandée chez les patients < 18 ans présentant une STB avec ASCG ou avec des crises épileptiques réfractaires et des troubles hépatiques (classe A, B ou C de Child-Pugh) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Interactions

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la PgP doit être évitée. Si Votubia doit être administré en association avec un inducteur puissant du CYP3A4/ de la PgP, la réponse clinique des patients doit être soigneusement examinée et une augmentation de la dose de Votubia doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La prudence est de mise en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4/de la PgP. Si Votubia doit être administré en association avec un inhibiteur modéré du CYP3A4/de la PgP, le patient traité doit être surveillé attentivement afin d'identifier les éventuels effets indésirables et, si nécessaire, la dose sera réduite en fonction de l'ASC préalablement calculée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions».)
En raison du potentiel d'interactions médicamenteuses, la prudence est de rigueur lors de l'administration simultanée de Votubia et de substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit. Lorsque Votubia est utilisé en même temps que des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit, le patient doit être surveillé pour identifier la survenue des effets indésirables décrits dans l'information professionnelle du substrat du CYP3A4 administré par voie orale (voir «Interactions»).
L'administration simultanée de Votubia et d'inhibiteurs de l'ECA (par exemple, ramipril) peut augmenter le risque d'angio-œdème (voir «Mises en garde et précautions»).
Lactose
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Complications lors de la cicatrisation
Un retard de la cicatrisation des plaies est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, auxquels appartient également Votubia. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Votubia en période périopératoire.
Fertilité
Une aménorrhée (y compris une aménorrhée secondaire) a été observée.
Les résultats précliniques indiquent que le traitement par Votubia peut diminuer la fertilité masculine (voir «Données précliniques»).
Interactions
L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et également un substrat et un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P (PgP), pompe à efflux de nombreux médicaments. Par conséquent, les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP peuvent influencer l'absorption puis l'élimination de l'évérolimus. In vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.
Substances susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus:
Un traitement simultané par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de la P-gp (p.ex. posaconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et télithromycine) devrait être évité. Une augmentation spectaculaire de l'exposition à l'évérolimus (la Cmax et l'ASC ont augmenté de respectivement 3,9 et 15 fois) a été constatée chez des volontaires sains, lorsque l'évérolimus a été administré en même temps que le kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp).
Le traitement simultané par des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, vérapamil, ciclosporine, fluconazole, diltiazem, amprénavir, fosamprénavir ou aprépitant) et des inhibiteurs de la P-gp (p.ex. cannabidiol) requiert une prudence particulière. Réduisez la dose de Votubia lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 et de la P-gp (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). En raison d'une variabilité interindividuelle, les adaptations de la dose proposées peuvent ne pas être optimales dans certains cas. C'est pourquoi une surveillance étroite des effets médicamenteux indésirables est recommandée. Une augmentation de l'exposition à l'évérolimus a été constatée chez des volontaires sains, lorsque l'évérolimus a été administré en même temps que les substances suivantes:
·Érythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; Cmax et ASC augmentées de respectivement 2 et 4,4 fois).
·Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; Cmax et ASC augmentées de respectivement 2,3 et 3,5 fois).
·Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; Cmax et ASC augmentées de respectivement 1,8 et 2,7 fois).
·Cannabidiol (un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées par 2,5).
Le pamplemousse, le jus de pamplemousse et d'autres aliments connus pour influencer l'action du cytochrome P450 et de la PgP ne devraient pas être consommés durant le traitement.
Substances susceptibles de diminuer les concentrations sanguines d'évérolimus:
L'administration simultanée d'inducteurs puissants du CYP3A4/de la PgP devrait être évitée. Si l'évérolimus doit être administré en même temps qu'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP (p.ex. rifampicine et rifabutine), un ajustement de la posologie est nécessaire.
Un traitement préalable de volontaires sains par plusieurs doses de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4 et de la PgP) de 600 mg par jour durant 8 jours, suivi d'une dose unique d'évérolimus, a augmenté la clairance de l'évérolimus de quasiment 3 fois et a diminué la Cmax de 58% et l'ASC de 63% après une dose orale.
D'autres inducteurs puissants du CYP3A4 comme le millepertuis (Hypericum perforatum), les antiépileptiques (p.ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne), et des médicaments anti-VIH (p.ex. éfavirenz, névirapine) devraient également être évités. Ils n'ont pas fait l'objet d'études.
Substances dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par l'évérolimus:
Les études avec des volontaires sains montrent qu'il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre l'évérolimus et les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase atorvastatine (un substrat du CYP3A4) et pravastatine (qui n'est pas un substrat du CYP3A4).
In vitro, l'évérolimus a inhibé de manière compétitive le métabolisme de la ciclosporine, un substrat du CYP3A4, et était un inhibiteur mixte du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6. Après une dose orale de 10 mg par jour ou de 70 mg par semaine, la Cmax moyenne de l'évérolimus à l'état d'équilibre (Cmax,ss) était plus de 12 à 36 fois inférieure aux valeurs Ki de l'inhibition in vitro. Un effet de l'évérolimus sur le métabolisme de substrats du CYP3A4 et du CYP2D6 a donc été considéré comme peu probable. Toutefois, une inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut pas être exclue; l'évérolimus pourrait influencer la biodisponibilité de substrats du CYP3A4.
Lors de l'administration simultanée d'une dose orale de midazolam et d'évérolimus, la Cmax du midazolam augmente de 25% et son ASC(0-inf) de 30%. Le rapport métabolique de l'ASC(0-inf) (1hydroxy-midazolam/midazolam) et la t1/2 terminale du midazolam étaient toutefois inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lorsque les deux médicaments sont pris simultanément.
L'évérolimus augmente d'environ 10% la concentration pré-dose des médicaments antiépileptiques (antiepileptic drugs, AED) carbamazépine, clobazam et N-desméthylclobazam, un métabolite du clobazam. L'augmentation de la concentration pré-dose de ces AED peut être cliniquement non significative et des adaptations posologiques peuvent être envisagées pour les AED avec un indice thérapeutique étroit, par exemple la carbamazépine. L'évérolimus n'a eu aucun effet sur les concentrations pré-dose des AED qui sont des substrats du CYP3A4 (clonazépam et zonisamide). L'évérolimus n'a eu aucun effet sur les concentrations pré-dose d'autres AED, notamment l'acide valproïque, le topiramate, l'oxcarbazépine, le phénobarbital et la phénytoïne.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Votubia chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction et une toxicité embryofœtale (voir «Données précliniques»). Votubia ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité. Les patients de sexe masculin traités par Votubia ne doivent pas renoncer à concevoir des enfants.
Des expositions à l'évérolimus durant la grossesse (exposition de la mère ou du père au moment de la conception) ont été rapportées. Aucune anomalie congénitale n'a été rapportée. La grossesse s'est déroulée normalement dans plusieurs cas, avec la naissance de bébés en bonne santé.
Allaitement
On ignore si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel. Dans les expérimentations animales, l'évérolimus et/ou ses métabolites ont cependant été retrouvés en faible quantité dans le lait de rates allaitantes (voir «Données précliniques»). Les femmes ne doivent donc pas allaiter pendant le traitement et jusqu'à 2 semaines après la dernière dose d'évérolimus.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive très efficace pendant le traitement par Votubia et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients doivent être informés que des nausées, des vomissements et une fatigue peuvent survenir au cours d'un traitement par Votubia.

Effets indésirables

Les informations sur les effets indésirables (EI) reposent sur les données regroupées de patients atteints de STB (n = 612, comprenant 409 patients ayant moins de 18 ans), qui ont reçu l'évérolimus dans trois études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, avec périodes de traitement en aveugle et sans aveugle, ainsi qu'une étude de phase II non randomisée, en ouvert, à un bras, qui représentent la base des indications mentionnées (voir Tableau 0-2 ainsi que «Indications»).
Tableau 0-2: Données de sécurité regroupées des études STB avec Votubia

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥1/10) sont (par ordre décroissant): stomatite, fièvre, rhinopharyngite, diarrhée, infections des voies aériennes supérieures, vomissements, toux, éruption cutanée, céphalées, aménorrhée, acné, pneumonie, infection des voies urinaires, sinusite, règles irrégulières, pharyngite, perte d'appétit, fatigue, hypercholestérolémie et hypertension.
Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 et < 1/10) ont été: pneumonie, stomatite, aménorrhée, neutropénie, fièvre, règles irrégulières, hypophosphatémie, diarrhée et cellulite.
L'incidence des EI se base sur les données regroupées des patients qui ont reçu l'évérolimus (notamment dans les études en double aveugle et en ouvert/périodes d'extension), avec une exposition médiane de 36,8 mois (environ 47 mois dans les études sur la STB avec ASCG et STB avec angiomyolipomes rénaux, et environ 30 mois dans les études sur la STB avec crises épileptiques réfractaires).
Les EI sont répertoriés selon les classes d'organes d'après le système MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant au sein de chaque catégorie de fréquence.
Infections et infestations
Très fréquents: rhinopharyngite (31%), infection des voies aériennes supérieures (28%), pneumonie (15%), infection des voies urinaires (13%), sinusite (13%), pharyngite (12%).
Fréquents: otite moyenne, cellulite, pharyngite streptococcique, gastro-entérite virale, gingivite.
Occasionnels: zona, sepsis, bronchite virale.
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, lymphopénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: appétit diminué (12%), hypercholestérolémie (11%).
Fréquents: hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperglycémie.
Affections psychiatriques
Fréquents: insomnie, agressivité, irritabilité.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (18%).
Occasionnels: désordre du goût.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension (11%).
Fréquents: lymphœdème.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (23%).
Fréquents: épistaxis, pneumopathie inflammatoire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: stomatite (incluant très fréquents: stomatite, ulcération buccale, ulcérations aphteuses; fréquents: ulcération de la langue, ulcération labiale; occasionnels: douleurs gingivales, glossite) (71%), diarrhée (30%), vomissements (23%).
Fréquents: constipation, nausées, douleurs abdominales, flatulence, douleur de la bouche, dysphagie, gastrite.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: protéinurie, créatinine sanguine augmentée.
Occasionnels: insuffisance rénale aiguë.
Affections des organes de reproduction et du sein
D'après les résultats précliniques, la fertilité masculine et féminine peut être réduite lors d'un traitement par Votubia (voir «Données précliniques»).
Très fréquents: aménorrhéea (17%), règles irrégulièresa (13%).
Fréquents: ménorragie, kyste ovarien, saignement vaginal.
Occasionnels: menstruation retardéea.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: rash (incluant très fréquents: rash; fréquents: rash érythémateux; érythème; occasionnels: rash généralisé, rash maculopapuleux, rash maculeux) (18%), acné (15%)
Fréquents: sécheresse cutanée, dermatite acnéiforme.
Occasionnels: angio-œdème.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fièvre (32%), fatigue (12%).
Investigations
Fréquents: LDH (lactate déshydrogénase) augmentée, alanine aminotransférase (ALAT) augmentée, aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée, LH (hormone lutéinisante) augmentée.
Occasionnels: FSH (hormone folliculo-stimulante) augmentée.
a La fréquence repose sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans pendant la phase de traitement dans le groupe de détermination de l'innocuité
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquence inconnue: syndrome radique résurgent.
Effets indésirables d'un intérêt particulier
Dans des études cliniques et des rapports spontanés de pharmacovigilance, l'évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d'une hépatite B, parfois d'issue fatale. La réactivation des infections est un événement à escompter au cours d'une immunosuppression (voir «Mises en garde et précautions»).
Des rapports d'études cliniques ont fait état d'une embolie pulmonaire.
Dans les études cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas d'insuffisance rénale (y compris mortels) et de protéinurie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans les études cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas d'aménorrhée (y compris d'aménorrhée secondaire).
Dans les études cliniques et les rapports spontanés suivant la mise sur le marché, un lien a été établi entre l'évérolimus et des cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), dont certains ont été d'issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans les études cliniques et les rapports spontanés suivant la mise sur le marché, on relève des cas d'angio-œdèmes avec ou sans utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'ECA (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Une étude à un bras chez des patientes postménopausées atteintes d'un cancer du sein et sous traitement par Afinitor (évérolimus) en combinaison avec de l'exémestane, a permis de conclure qu'une solution orale de corticostéroïdes sans alcool utilisée en bain de bouche dans les 8 premières semaines du traitement peut réduire l'incidence et la gravité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»).
Patients pédiatriques (moins de 18 ans)
Les données de sécurité de Votubia ont été obtenues par deux études cliniques menées auprès de patients atteints de STB et d'ASCG, ainsi que par une étude clinique menée auprès de patients pédiatriques atteints de STB et de crises épileptiques réfractaires.
Le type des EI, leur fréquence et leur gravité étaient similaires dans les groupes d'âge évalués, à l'exception des infections (par exemple, jusqu'au sepsis [incluant le choc septique], insuffisances respiratoires ou hépatiques), qui ont été rapportées plus fréquemment et avec une gravité plus élevée chez les patients de moins de 6 ans: au total, 49 des 137 patients (36%) de moins de 6 ans ont eu des infections de grade 3-4, contre 53 des 272 patients (19%) dans le groupe d'âge allant de 6 à moins de 18 ans, et 27 des 203 patients (13%) chez les adultes (18 ans et plus). Parmi les 409 patients de moins de 18 ans qui ont reçu l'évérolimus, deux cas d'issue fatale suite à une infection ont été rapportés (une pneumonie, un choc septique, chez deux patients de ≤6 ans) (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les cas de surdosage chez l'être humain sont très limités. La tolérance aiguë de doses uniques allant jusqu'à 70 mg a été acceptable.
En cas de suspicion de surdosage, il est indispensable de mesurer le taux sanguin d'évérolimus. Des mesures générales de soutien doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage. L'évérolimus n'est pas connu pour être dialysable de façon significative (au cours d'une hémodialyse sur 6 heures, moins de 10% ont pu être éliminés).
Enfants et adolescents
Le nombre de patients pédiatriques ayant été exposés à des doses supérieures à 10 mg/m2/jour est limité. Aucun signe de toxicité aiguë n'a été constaté chez ces patients.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XE10
Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de protéine kinase
Mécanisme d'action
L'évérolimus est un inhibiteur de la mTOR qui a une action ciblée sur le complexe de transduction des signaux mTOR-Raptor (mTORC1). La mTOR est une sérine-thréonine kinase qui possède une fonction clé dans la cascade de transduction des signaux PI3K/AKT. L'évérolimus agit par interaction avec la protéine intracellulaire des récepteurs FKBP12. Le complexe FKBP12/évérolimus se lie à mTORC1 et inhibe la capacité de transduction des signaux de celui-ci.
Conformément au rôle régulateur central de mTORC1, on a pu montrer que l'évérolimus diminue in vivo la prolifération des cellules tumorales, la glycolyse et l'angiogenèse dans des tumeurs solides et inhibe ainsi la croissance tumorale par deux mécanismes indépendants: une activité antitumorale directe et une inhibition du compartiment stromal des tumeurs.
Les complexes 1 et 2 de la sclérose tubéreuse (TSC1, TSC2), suppresseurs de tumeurs, sont deux régulateurs primaires de la transmission du signal de mTORC1. Une défaillance de TSC1 ou de TSC2 provoque une augmentation des concentrations de rheb-GTP, une GTPase de la famille Ras qui interagit avec le complexe mTORC1 en l'activant.
Dans le cadre de la sclérose tubéreuse de Bourneville, des mutations inactivatrices des gènes TSC1 ou TSC2 conduisent à la formation, dans tout le corps, d'hamartomes et d'astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes (ASCG), incluant des crises épileptiques et l'épileptogenèse.
La mTOR régule la synthèse protéique et plusieurs fonctions cellulaires en aval qui pourraient influencer la susceptibilité neuronale et l'épileptogenèse. Une suractivation de mTOR conduit à une dysplasie neuronale, une anomalie de l'axogenèse et de la formation des dendrites, une augmentation des processus synaptiques stimulatoires, une réduction de la myélinisation et des troubles de la structure laminaire du cortex, ce qui s'exprime par des anomalies du développement et de la fonction au niveau neuronal. Des études précliniques sur des modèles de dérégulation de mTOR dans le cerveau ont montré que le traitement par un inhibiteur de mTOR comme l'évérolimus allonge la survie, réprime les crises épileptiques réfractaires et peut prévenir le développement de crises épileptiques réfractaires d'apparition nouvelle et un décès prématuré. En résumé, on peut dire que l'évérolimus est très efficace dans ces modèles neuronaux de la STB et que l'utilité peut vraisemblablement être attribuée à l'effet d'inhibition de mTORC1.
Pharmacodynamique
Rapport entre l'exposition et la réponse
Chez les patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires, une analyse de régression logistique, conditionnelle, stratifiée en fonction des groupes d'âge (sur la base de la phase principale de l'étude M2304) sur la probabilité de la réponse des crises contre la Cmin normalisée par rapport au temps (Time Normalized, TN) a montré qu'un doublement de la TN-Cmin est associé à une hausse de 2,172 fois (IC à 95%: 1,339; 3,524) de la probabilité d'une réponse des crises (dans l'intervalle de la TN-Cmin de 0,97 ng/ml à 16,4 ng/ml). La fréquence des crises en situation initiale était un facteur significatif pour la réponse des crises (avec un rapport des cotes (Odds Ratio) de 0,978 [IC à 95%: 0,959; 0,998]). Ce résultat était cohérent avec les résultats d'un modèle de régression linéaire pour la prévision du log pour la fréquence absolue des crises pendant la période d'entretien de la phase principale, qui montre qu'un doublement de la TN-Cmin a entraîné une réduction statistiquement significative de 28% (IC à 95%: 12%; 42%) de la fréquence absolue des crises. La fréquence des crises en situation initiale et la TN-Cmin étaient deux facteurs significatifs (α = 0,05) pour la prévision de la fréquence absolue des crises dans le modèle de régression linéaire.
Efficacité clinique
Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) avec crises épileptiques réfractaires
EXIST-3 (étude CRAD001M2304), une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique, à trois bras et à groupes parallèles, sur les comprimés dispersibles de Votubia par rapport au placebo en thérapie concomitante a été menée chez des patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires. Les patients étaient traités avant l'entrée dans l'étude par une dose concomitante et stable de 1 à 3 médicaments antiépileptiques (AED). L'étude se composait de trois phases: une phase de surveillance en situation initiale de 8 semaines, une phase principale de traitement de 18 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo (consistant en des périodes de titration et d'entretien), une phase d'extension (≥48 semaines), durant laquelle tous les patients ont reçu l'évérolimus ainsi qu'une phase suivant la phase d'extension de ≤48 semaines, durant laquelle tous les patients ont reçu l'évérolimus.
Dans l'étude, deux critères d'évaluation principaux ont été testés indépendamment: 1) le taux de réponse (Responder rate), défini par une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale pendant la période d'entretien de la phase principale, et 2) le pourcentage de réduction de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale pendant la période d'entretien de la phase principale.
Les critères d'évaluation secondaires étaient entre autres, l'absence de crises, la proportion de patients présentant une réduction de > 25% de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale, la distribution de la réduction de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale (≤ -25%, > -25% à < 25%; ≥25% à < 50%; ≥50% à < 75%; ≥75% à < 100%; 100%), et l'évaluation à long terme de la fréquence des crises.
Au total, 366 patients atteints de STB ont été randomisés selon le rapport 1:1,09:1: Votubia (n = 117) avec un faible taux résiduel (low trough, LT: 3 à 7 ng/ml), Votubia (n = 130) avec un taux résiduel élevé (high trough, HT: 9 à 15 ng/ml) ou placebo (n = 119), associés au traitement concomitant par AED. L'âge médian de la population totale se situait à 10,1 ans (plage: 2,2 à 56,3; 28,4% < 6 ans, 30,9% 6 à < 12 ans, 22,4% 12 à < 18 ans et 18,3% > 18 ans); 51,9% étaient de sexe masculin et 64,8% étaient caucasiens. La durée médiane de traitement se situait dans les trois bras à 18 semaines dans la phase principale et à 90 semaines pour les deux phases, principale et d'extension.
Pendant la situation initiale, 19,4% des patients ont eu des crises focales sans perte de conscience (sensoriel avec électroencéphalogramme (EEG) ou moteur), 45,1% ont eu des crises focales avec perte de conscience (essentiellement non moteur), 69,1% ont eu des crises focales motrices et 1,6% a eu des crises généralisées (confirmé auparavant par EEG). La fréquence médiane des crises pendant la situation initiale se situait à 35, 38 et 42 crises par 28 jours dans les groupes Votubia LT, Votubia HT et placebo. Chez une grande partie des patients (67%), 5 AED ou plus avaient échoué avant l'étude et 41,0% et 47,8% des patients ont pris respectivement 2 ou au moins 3 AED pendant l'étude. Chez les patients âgés de 6 à 18 ans, les données en situation initiale indiquent un retard mental léger à modéré (résultats de 60–70 sur l'échelle globale de comportement adaptatif (Adaptive Behavior Composite) dans les domaines de la communication, les aptitudes pratiques et la socialisation).
Les taux de réponse, définis par une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises par rapport à la référence, se situaient à 28,2% (IC à 95%: 20,3; 37,3) dans le bras Votubia LT (p = 0,008), à 40,0% (IC à 95%: 31,5; 49,0) dans le bras Votubia HT (p < 0,001), et à 15,1% (IC à 95%: 9,2; 22,8) dans le bras placebo.
Des résultats concordants ont également été observés dans l'analyse d'appui pour le pourcentage de réduction de la médiane de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale (autre critère d'évaluation principal): 29,3% (IC à 95%: 18,8; 41,9) dans le bras Votubia LT, 39,6% (IC à 95%: 35,0; 48,7) dans le bras Votubia HT et à 14,9% (IC à 95%: 0,1; 21,7) dans le bras placebo. Les valeurs p pour la supériorité par rapport au placebo étaient de 0,003 (LT) et < 0,001 (HT).
Le taux d'absence de crises (proportion de patients qui n'ont pas eu de crise pendant la période d'entretien de la phase principale) se situait à 5,1% (IC à 95%: 1,9; 10,8) et 3,8% (IC à 95%: 1,3; 8,7) dans les bras Votubia LT et HT, respectivement, contre 0,8% (IC à 95%: 0,0; 4,6) dans le bras placebo.
Dans toutes les catégories de fréquence de réponse, il y avait un plus grand nombre de répondeurs dans les bras de traitement Votubia LT et HT que dans le bras placebo. En outre, environ 2 fois plus de patients ont souffert d'une exacerbation des crises épileptiques réfractaires dans le bras placebo par comparaison aux bras Votubia LT et HT.
Un effet uniforme et cohérent de Votubia a pu être observé dans tous les sous-groupes de patients étudiés qui ont été analysés par rapport au critère d'évaluation principal: groupes d'âge (tableau 0-3), sexe, ethnicité, types de crises, fréquence des crises pendant la situation initiale, nombre et caractéristique des AED administrés concomitamment, ainsi que caractéristiques du STB (angiomyolipome, ASCG, statut du tubule cortical).
Tableau 0-3: EXIST-3 Taux de réponse de la fréquence des crises depuis la situation initiale, par groupes d'âge

Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) avec angiomyolipomes rénaux
Une étude comparative, en double aveugle, multicentrique a été menée avec Votubia vs placebo (rapport 2:1) chez des patients atteints de STB (n = 113) ou de LAM sporadique (n = 5) avec des angiomyolipomes rénaux (étude CRAD001M2302 (EXIST-2)).
La présence d'au moins un angiomyolipome ≥3 cm dans son diamètre le plus long à la TDM/IRM était nécessaire pour l'inclusion dans l'étude.
Le critère d'efficacité principal était le taux de réponse des angiomyolipomes rénaux (le taux de réponse a été défini, sur la base d'une évaluation radiologique centralisée indépendante, par une réduction du volume des angiomyolipomes ≥50%, l'absence de nouveaux angiomyolipomes ≥1cm, l'absence d'augmentation du volume rénal ≥20% et l'absence d'hémorragie liée à l'angiomyolipome de degré ≥2). L'analyse a été stratifiée en fonction de la prise simultanée d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques (AEIE) au moment de la randomisation (oui/non).
Les deux bras thérapeutiques étaient pour l'essentiel bien équilibrés sur le plan des données démographiques, des caractéristiques de la maladie au début du traitement et des traitements antérieurs contre l'angiomyolipome. L'âge médian était de 31 ans. 83,1% des patients avaient des angiomyolipomes ≥4 cm (28,8% des patients avaient des angiomyolipomes ≥8 cm), 78,0% des patients avaient des angiomyolipomes bilatéraux et 39,0% des patients avaient subi par le passé une embolisation rénale/néphrectomie.
Le meilleur taux de réponse global dans le bras traité par Votubia a été de 41,8% (IC à 95%: 30,8–53,4) versus 0% dans le bras ayant reçu le placebo (IC à 95%: 0–9,0).
Les patients traités initialement par placebo pouvaient passer sous évérolimus au moment de la progression de l'angiomyolipome et après confirmation que le traitement par l'évérolimus est supérieur à un traitement par un placebo. Au moment de l'analyse finale (4 ans après la randomisation du dernier patient), la durée d'exposition moyenne à l'évérolimus était de 204,1 semaines (fourchette de 2 à 278). Le meilleur taux de réponse ASCG global au moment de l'analyse finale avait augmenté à 58,0% (IC à 95%: 48,3, 67,3) au moment de l'analyse finale, avec un taux de maladie stabilisé atteignant 30,4%.
Chez les patients traités par l'évérolimus au cours de l'étude, aucun cas de néphrectomie en rapport avec un angiomyolipome n'a été rapporté durant l'étude, un seul cas d'embolie rénale ayant été rapporté.
Des effets cohérents du traitement ont été observés dans tous les sous-groupes évalués dans le cadre de l'étude de l'efficacité primaire (c.-à-d. utilisation d'AEIE vs non-utilisation d'AEIE, sexe, âge, origine ethnique).
Lors de l'examen final, une réduction de volume de l'angiomyolipome a été constatée, qui s'est encore améliorée lors du traitement à long terme par Votubia. Aux semaines 12, 96 et 192, ≥30% des réductions de volume chez respectivement 75,0% (78/104), 80,6% (79/98) et 85,2% (52/61) des patients traités ont été constatées. De la même façon, il a été constaté, aux mêmes moments, ≥50% de réduction du volume chez respectivement 44,2% (46/104), 63,3% (62/98) et 68,9% (42/61) des patients traités.
La durée médiane jusqu'à la progression des angiomyolipomes a été, lors de l'évaluation primaire, de 11,4 mois dans le bras placebo et n'a pas encore été atteinte dans le bras Votubia (HR 0,08; IC à 95% 0,02–0,37; p < 0,0001). Une progression est survenue chez 3,8% (3/79) des patients dans le bras traité par Votubia versus 20,5% (8/39) des patients dans le bras placebo. Lors de l'examen final, la durée moyenne jusqu'à la progression n'a pas été déterminée. Des progressions de l'angiomyolipome ont été observées chez 14,3% des patients (16/112). La proportion estimée de patients sans progression de l'angiomyolipome atteignait à 24 mois et 48 mois 91,6% (IC à 95%: 84,0%, 95,7%) et 83,1% (IC à 95%: 73,4%, 89,5%) respectivement.
Le taux de réponse des lésions cutanées lors de l'évaluation primaire était de 26,0% (20/77) (IC à 95%: 16,6–37,2) versus 0% (0/37) (IC à 95%: 0–9,5) dans le bras placebo. Au moment de l'analyse finale, le taux de réponse des lésions cutanées était de 68,2% (73/107) (IC à 95%: 58,5%, 76,9%), dont un patient ayant présenté une réponse clinique complète confirmée de la lésion cutanée, et la meilleure réponse était qu'aucun patient n'a présenté de progression de la maladie.
Tous les taux de réponse des lésions cutanées ont été partiels, définis par une amélioration visuelle de 50%-99% des lésions cutanées, en prenant en compte toutes les lésions cutanées existant depuis au moins 8 semaines (Physician's global Assessment of Clinical Condition).
Suivi (la durée moyenne d'exposition est augmentée à 204 semaines de suivi):
Dans un groupe élargi de la phase d'extension en ouvert après le passage des patients placebo à l'évérolimus, on a pu établir une réduction de ≥50% de la somme du volume des lésions d'angiomyolipome cibles après 48 semaines chez 62 patients/100 (62%) et après 96 semaines chez 49 patients/76 (64,5%). Pour 6 patients, on a observé une progression tumorale au suivi à long terme.
Dans l'étude EXIST-2, le volume de l'angiomyolipome a été évalué jusqu'à 1 an après la fin du traitement par l'évérolimus chez 12 des 16 patients évaluables, et a montré une augmentation du volume de la tumeur par rapport à la dernière analyse avant l'arrêt du traitement par l'évérolimus, ne dépassant cependant pas le volume du début de l'étude (situation initiale). Deux des 16 patients évaluables ont développé une progression de l'angiomyolipome correspondant aux critères définis dans le protocole d'étude avec des hémorragies liées à l'angiomyolipome (n = 1) et une augmentation du volume rénal (n = 1).
Astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (ASCG) associé à la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)
EXIST-1 (étude CRAD001M2301), une étude de phase III randomisée, en double aveugle, multicentrique, a été réalisée chez 117 patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville et d'astrocytomes à cellules géantes (Votubia n = 78, placebo n = 39). 20 patients avaient moins de 3 ans et 81 patients avaient entre 3 et 18 ans. L'âge médian était de 9,5 ans (fourchette de 0,8 à 26,6).
Le critère d'inclusion était la présence d'au moins une lésion d'ASCG ≥1,0 cm dans son diamètre le plus long (à l'IRM, sur la base d'une évaluation radiologique locale). En outre, un contrôle radiographique continu de la croissance de la lésion d'ASCG, de la survenue d'une nouvelle lésion d'ASCG ≥1,0 cm dans son diamètre le plus long ou de l'apparition ou de l'aggravation d'une hydrocéphalie était nécessaire pour l'inclusion dans l'étude.
Le principal critère d'efficacité était le taux de réponse des ASCG à l'évérolimus par rapport au placebo, sur la base d'une évaluation radiologique centrale indépendante.
79,5% des patients inclus présentaient des ASCG bilatéraux, 42,7% avaient ≥2 lésions d'ASCG cibles, 25,6% présentaient une réduction de la croissance en taille, 9,4% présentaient des indices d'invasion parenchymateuse profonde, 6,8% avaient des signes radiographiques d'hydrocéphalie et 6,8% avaient subi auparavant une intervention chirurgicale en rapport avec les ASCG. 94,0% des patients présentaient des lésions cutanées au début du traitement et 37,6% présentaient des angiomyolipomes rénaux.
Le taux de réponse dans le bras de traitement par Votubia s'élevait à 34,6% (IC à 95%: 24,2–46,2) contre 0% (IC à 95%: 0,0–9,0) pour le placebo (p < 0,0001).
Les patients qui ont d'abord été traités avec un placebo ont été autorisés à passer à l'évérolimus au moment de la progression de l'ASCG et lorsqu'il a été établi que le traitement par l'évérolimus était supérieur au traitement par placebo. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d'évérolimus ont été suivis jusqu'à l'arrêt du traitement ou jusqu'à la fin de l'étude. Lors de l'analyse finale, la durée médiane de l'exposition à l'évérolimus chez ces patients était 204,9 semaines (fourchette de 8,1 à 253,7). Le meilleur taux de réponse global de l'ASCG était monté à 57,7% lors de l'analyse finale (IC à 95%: 47,9, 67,0).
Pendant toute l'étude, aucun patient n'a nécessité d'intervention chirurgicale pour ASCG.
Lors de la période en double aveugle, la réduction du volume de l'ASCG pendant les 12 premières semaines de traitement par Votubia était manifeste: 29,7% des patients (22/74) ont présenté une réduction ≥50% du volume de l'ASCG et 73,0% (54/74) une réduction ≥30%. À la semaine 24, une réduction durable a été constatée: 41,9% des patients (31/74) présentaient une réduction ≥50% du volume de l'ASCG et 78,4% des patients (58/74) une réduction ≥30%.
Dans la population de l'étude traitée par l'évérolimus (n = 111), incluant les patients venus du groupe placebo, la réponse tumorale, qui a commencé après 12 semaines de traitement par l'évérolimus a été maintenue ultérieurement. La proportion de patients présentant une réduction du volume de l'ASCG d'au moins 50% était de 45,9% (45/98) et de 62,1% (41/66) à la semaine 96 et 192 après le début du traitement par l'évérolimus. De même, la proportion de patients présentant une réduction du volume de l'ASCG d'au moins 30% était de 71,4% (70/98) et de 77,3% (51/66) à la semaine 96 et 192 après le début du traitement par l'évérolimus.
Des avantages cliniques supplémentaires ont également été observés sous Votubia, notamment la réduction de la gravité des lésions cutanées et de la taille des angiomyolipomes rénaux.
Lors de l'analyse principale, Votubia a démontré des améliorations cliniquement significatives en ce qui concerne la réponse des lésions cutanées, avec des taux de réponse de 41,7% (IC à 95%: 30,2, 53,9) dans le bras traité par Votubia contre 10,5% (IC à 95%: 2,9, 24,8) dans le bras placebo. Lors de l'analyse finale, le taux de réponse des lésions cutanées est monté à 58,1% (IC à 95%: 48,1, 67,7).
La sécurité et l'efficacité de l'évérolimus ont été étudiées chez 28 patients avec un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (ASCG), au cours d'une étude prospective de phase II en ouvert, l'âge médian étant de 11 ans (fourchette de 3 à 34 ans), et 61% des patients étant du sexe masculin. Un des critères d'inclusion était la preuve radiologique d'une croissance progressive de l'ASCG.
Le critère d'évaluation principal pour la détermination de l'efficacité était une modification du volume de l'ASCG au cours de la phase centrale de traitement de 6 mois, déterminée au moyen d'une évaluation radiologique centrale indépendante.
Tous les patients ont présenté, lors des contrôles après 3 et 6 mois, une diminution de l'astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes. Un patient a présenté une réduction de > 75% [définie comme le succès du traitement et le médicament à l'étude a donc été arrêté]. Toutefois, une reprise de la croissance de l'ASCG a été constatée lors du prochain examen à 4,5 mois et le traitement a été réinstauré. 9 patients sur 28 ont présenté une diminution de taille de > 50% et 21 patients sur 28 de ≥30% au mois 6. La réduction tumorale s'est maintenue sur une durée moyenne de 67,8 mois (fourchette de 4,7 à 83,2 mois) pendant le suivi à long terme. Aucun des patients n'a développé de nouveau symptôme de pression intracérébrale ou d'augmentation de l'hydrocéphalie. Aucun patient n'a été opéré.
En moyenne, la taille de l'ASCG est passée de 2,45 cm3 (0,49 à 14,23) à 1,30 cm3 dès le mois 6. La différence, avec p < 0,001, était significative. L'effet sur la réduction du volume de l'ASCG a persisté pendant le suivi à long terme jusqu'à 60 mois.
Les angiofibromes du visage se sont améliorés chez 86,7% des patients jusqu'au mois 6.
Chez 16 patients, la fréquence des crises épileptiques réfractaires a été enregistrée par vidéo EEG au début de l'étude et au mois 6.
9 patients ont présenté une réduction de la fréquence des crises épileptiques réfractaires, 6 aucune modification et 1 patient a présenté une augmentation. Par ailleurs, le nombre de patients présentant des crises épileptiques quotidiennes est passé de 7/26 à 2/25.
Autres études
La stomatite constitue l'effet indésirable le plus souvent rapporté chez les patients sous traitement par Votubia (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Dans une étude post-commercialisation à un bras chez des patientes postménopausées atteintes d'un cancer avancé du sein (n = 92), les patientes ont, dès le début du traitement par Afinitor (évérolimus, 10 mg/jour) en combinaison avec de l'exémestane (25 mg/jour), reçu un traitement topique par dexaméthasone (0,5 mg/5 ml) en solution orale sans alcool en bain de bouche pour réduire l'incidence et la gravité de la stomatite (quatre fois par jour dans les 8 premières semaines du traitement). L'incidence des stomatites de grade ≥2 après 8 semaines était de 2,4% (n = 2/85 patients évaluables), ce qui était inférieur à ce qui a été rapporté historiquement. L'incidence des stomatites de grade 1 était de 18,8% (n = 16/85), et aucun cas de stomatite de grade 3 ou de grade 4 n'a été rapporté. Le profil de sécurité dans cette étude était cohérent avec le domaine d'application connu de l'évérolimus en oncologie et dans le traitement du complexe de la sclérose tubéreuse (STB), à l'exception d'une légère augmentation de la fréquence de la candidose orale, qui a été rapportée chez 2,2% (n = 2/92) des patients.

Pharmacocinétique

Absorption
Les comprimés sont bioéquivalents aux comprimés dispersibles en termes d'ASC. La Cmax de l'évérolimus atteinte avec les comprimés dispersibles a cependant été un peu plus faible (64% versus 80% avec les comprimés). La pharmacocinétique de l'évérolimus est proportionnelle à la dose. Chez les volontaires sains, des repas riches en graisses ont diminué l'exposition systémique (ASC) des comprimés à 10 mg de Votubia de 22% et la concentration sanguine maximale (Cmax) de 54%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'ASC de 32% et la Cmax de 42%.
De même, chez les volontaires sains qui ont reçu une dose unique de comprimés dispersibles de Votubia de 9 mg (3 × 3 mg), des repas riches en graisses ont réduit l'ASC de 11,7% et la Cmax de 59,8%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'ASC de 29,5% et la Cmax de 50,2%. Pour minimiser ces déviations, Votubia devrait être pris toujours avec ou toujours sans repas.
Distribution
Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est de 17% à 73% et dépend de la concentration dans la fourchette allant de 5 à 5000 ng/ml. La quantité d'évérolimus présente dans le plasma, dans la fourchette thérapeutique, correspond à environ 20%. La liaison aux protéines plasmatiques est de 74%.
Le volume de distribution Vss/F est de 342 ± 107 l.
Métabolisme
L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le composé principal circulant. Six métabolites principaux: trois métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus ont présenté une activité environ 100 fois plus faible que celle de l'évérolimus lui-même, et ne contribuent donc pas à l'activité pharmacologique globale de l'évérolimus.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est d'environ 30 heures.
80% sont retrouvés dans les fèces et 5% sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites. La substance mère n'a été détectée ni dans les urines ni dans les fèces.
Patients insuffisants hépatiques
La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de Votubia ont été examinées dans deux études avec une dose unique administrée par voie orale aux patients atteints d'insuffisance hépatique comparés à des patients ayant une fonction hépatique normale. Dans l'une de ces études, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus élevée que chez les 8 autres patients ayant une fonction hépatique normale. Dans une deuxième étude portant sur 34 patients atteints de différents troubles hépatiques comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale, une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'ASC(0-inf)) d'un facteur 1,6, 3,3 et 3,6 a été constatée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh). Les simulations pharmacocinétiques des doses multiples encouragent l'application des recommandations posologiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sur la base de la classification de Child-Pugh. À l'issue de la méta-analyse de ces deux études, un ajustement posologique a été recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Patients insuffisants rénaux
Dans une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance de la créatinine (25–178 ml/min) n'a exercé aucun effet significatif sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus.
Patients pédiatriques
Chez les patients âgés de 1 à 18 ans traités par les comprimés de Votubia, la Cmin de l'évérolimus a été environ proportionnelle à la dose dans la fourchette de doses comprise entre 1,35 mg/m² et 14,4 mg/m².
Chez les patients plus jeunes souffrant de STB et d'ASCG et chez les patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires, une tendance à une Cmin normée à la dose (en mg/m²) plus faible a été observée. La Cmin moyenne (exprimée comme une médiane), normée au mg/m², était plus faible dans le groupe d'âge plus jeune, ce qui montre que la clairance de l'évérolimus (normée à la surface corporelle) est plus élevée chez les patients plus jeunes.
Patients âgés
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, l'âge (27 à 85 ans) n'a eu aucun effet significatif sur la clairance orale.
Groupes ethniques
La clairance orale (Cl/F) est similaire chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une fonction hépatique comparable.

Données précliniques

Le profil de sécurité préclinique de l'évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le cochon nain, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles étaient les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence des tubes séminifères, diminution du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces, les poumons (augmentation du nombre de macrophages alvéolaires) chez le rat et la souris et les yeux (opacités des fibres antérieures du cristallin) seulement chez le rat. Des modifications rénales mineures ont été retrouvées chez le rat (dépôts accrus de lipofuscine dans l'épithélium tubulaire, liés à l'âge, augmentation de l'hydronéphrose) et la souris (aggravation de lésions préexistantes). Aucun signe de néphrotoxicité n'a été observé chez le singe et le cochon nain.
L'évérolimus a semblé aggraver spontanément des pathologies préexistantes (myocardite chronique chez le rat, infections du plasma et du cœur par le virus Coxsackie chez le singe, infestation coccidienne du tractus gastro-intestinal chez le cochon nain, lésions cutanées chez la souris et le singe). Ces événements ont été généralement observés à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs aux niveaux d'exposition thérapeutique, à l'exception des événements constatés chez le rat, qui se sont produits à des niveaux inférieurs à l'exposition thérapeutique en raison d'une distribution tissulaire élevée.
Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, un effet sur la morphologie testiculaire a été constaté à des doses supérieures ou égales à 0,5 mg/kg. La motilité et le nombre de spermatozoïdes ainsi que le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique, et ont entraîné une diminution de la fertilité des mâles. Il y avait des signes de réversibilité.
Au cours des études sur la reproduction chez la rate, la fertilité des femelles n'a pas été affectée. Des doses orales d'évérolimus ≥0,1 mg/kg (avec une exposition de seulement 4% de l'ASC0-24h chez les patients ayant reçu une dose quotidienne de 10 mg), étaient néanmoins à l'origine, chez les femelles, d'une incidence accrue de problèmes de nidation.
L'évérolimus a traversé la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le fœtus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/fœtotoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du poids fœtal à un niveau d'exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L'incidence des modifications du squelette et des malformations (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0,3 mg/kg et 0,9 mg/kg. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une plus grande fréquence des résorptions tardives.
Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, les effets observés se sont limités à une faible diminution du poids corporel et de la survie dans la génération F1 à des doses ≥0,1 mg/kg.
Dans le cadre d'études de toxicité avec des rats jeunes, la toxicité systémique comprenait une diminution de la prise de poids corporel, de la prise de nourriture et le retard dans l'atteinte de certains paramètres de développement, avec une récupération totale ou partielle après l'arrêt de l'administration. À l'exception d'anomalies du cristallin spécifiques pour le rat (auxquelles les animaux jeunes semblent être plus exposés), aucune différence significative ne semble exister par rapport aux animaux adultes concernant la sensibilité aux effets indésirables de l'évérolimus. Une étude de toxicité sur de jeunes singes n'a mis en évidence aucune toxicité significative. Le potentiel pour des retards de croissance et de développement lors du traitement à long terme de patients atteints d'ASCG est inconnu.
Les études de génotoxicité n'ont pas révélé d'activité clastogène ou mutagène. L'administration d'évérolimus chez la souris et le rat pendant des durées allant jusqu'à 2 ans n'a révélé aucun potentiel oncogène jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 4,3 et 0,2 fois l'exposition clinique estimée.

Remarques particulières

Comprimés dispersibles
Les comprimés dispersibles de Votubia ne doivent être pris que sous forme de suspension; ils ne doivent pas être avalés entiers, ni être mâchés ou écrasés. La suspension peut être préparée dans une seringue pour administration à usage unique ou dans un petit verre. Il faut veiller à ce que toute la dose soit administrée.
La suspension ne doit être préparée qu'avec de l'eau. La suspension doit être administrée immédiatement après la préparation. Si la suspension n'est pas administrée dans les 60 minutes suivant la préparation, elle doit être jetée.
L'importance de l'absorption de Votubia après exposition topique est inconnue. Les utilisateurs doivent donc éviter tout contact avec la suspension de comprimés ou de comprimés dispersibles de Votubia. Se laver les mains soigneusement avant et après la préparation de la suspension.
Des instructions complètes et illustrées figurent dans la notice d'emballage.
Utilisation avec une seringue pour administration à usage unique:
·Mettre la dose de comprimés dispersibles prescrite dans une seringue de 10 ml à usage unique. 10 mg maximum par seringue. Si une dose plus élevée est nécessaire, une seringue supplémentaire doit être préparée. Les comprimés ne doivent être ni coupés ni écrasés.
·Aspirer environ 5 ml d'eau et 4 ml d'air dans la seringue.
·Placer la seringue remplie en position verticale dans un verre pendant 3 minutes, l'orifice de celle-ci étant dirigé vers le haut, jusqu'à ce que les comprimés dispersibles se soient désagrégés.
·Immédiatement avant l'administration, retourner prudemment cinq fois la seringue.
·Après l'administration de la suspension, aspirer à nouveau environ 5 ml d'eau et 4 ml d'air dans la même seringue. Retourner prudemment le contenu pour mettre en suspension les particules encore présentes. Ensuite, administrer tout le contenu.
·Jeter la seringue après l'emploi et utiliser une nouvelle seringue pour la préparation de la dose suivante.
Utilisation avec un petit verre:
·Mettre la dose de comprimés dispersibles prescrite dans un petit verre (contenance maximale de 100 ml) avec environ 25 ml d'eau. 10 mg maximum par verre. Si une dose plus élevée est nécessaire, un verre supplémentaire doit être préparé. Les comprimés ne doivent être ni coupés ni écrasés.
·Attendre 3 minutes jusqu'à ce que les comprimés dispersibles se soient désagrégés.
·Immédiatement avant la prise, remuer prudemment le contenu du verre avec une cuillère.
·Après administration de la suspension, ajouter à nouveau environ 25 ml d'eau dans le verre et remuer avec la même cuillère pour mettre en suspension les particules encore présentes. Ensuite, administrer tout le contenu du verre.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver le médicament dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
N'ouvrir la plaquette thermoformée qu'au moment de l'administration.
Conserver les comprimés et la suspension hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62 061, 62 812 (Swissmedic)

Présentation

Votubia comprimés à 2,5 mg: 30 [A]
Votubia comprimés à 5 mg: 30 [A]
Votubia comprimés dispersibles à 2 mg: 30 [A]
Votubia comprimés dispersibles à 3 mg: 30 [A]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Décembre 2022