Propriétés/Effets

Code ATC
L01XE10
Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de protéine kinase
Mécanisme d'action
L'évérolimus est un inhibiteur de la mTOR qui a une action ciblée sur le complexe de transduction des signaux mTOR-Raptor (mTORC1). La mTOR est une sérine-thréonine kinase qui possède une fonction clé dans la cascade de transduction des signaux PI3K/AKT. L'évérolimus agit par interaction avec la protéine intracellulaire des récepteurs FKBP12. Le complexe FKBP12/évérolimus se lie à mTORC1 et inhibe la capacité de transduction des signaux de celui-ci.
Conformément au rôle régulateur central de mTORC1, on a pu montrer que l'évérolimus diminue in vivo la prolifération des cellules tumorales, la glycolyse et l'angiogenèse dans des tumeurs solides et inhibe ainsi la croissance tumorale par deux mécanismes indépendants: une activité antitumorale directe et une inhibition du compartiment stromal des tumeurs.
Les complexes 1 et 2 de la sclérose tubéreuse (TSC1, TSC2), suppresseurs de tumeurs, sont deux régulateurs primaires de la transmission du signal de mTORC1. Une défaillance de TSC1 ou de TSC2 provoque une augmentation des concentrations de rheb-GTP, une GTPase de la famille Ras qui interagit avec le complexe mTORC1 en l'activant.
Dans le cadre de la sclérose tubéreuse de Bourneville, des mutations inactivatrices des gènes TSC1 ou TSC2 conduisent à la formation, dans tout le corps, d'hamartomes et d'astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes (ASCG), incluant des crises épileptiques et l'épileptogenèse.
La mTOR régule la synthèse protéique et plusieurs fonctions cellulaires en aval qui pourraient influencer la susceptibilité neuronale et l'épileptogenèse. Une suractivation de mTOR conduit à une dysplasie neuronale, une anomalie de l'axogenèse et de la formation des dendrites, une augmentation des processus synaptiques stimulatoires, une réduction de la myélinisation et des troubles de la structure laminaire du cortex, ce qui s'exprime par des anomalies du développement et de la fonction au niveau neuronal. Des études précliniques sur des modèles de dérégulation de mTOR dans le cerveau ont montré que le traitement par un inhibiteur de mTOR comme l'évérolimus allonge la survie, réprime les crises épileptiques réfractaires et peut prévenir le développement de crises épileptiques réfractaires d'apparition nouvelle et un décès prématuré. En résumé, on peut dire que l'évérolimus est très efficace dans ces modèles neuronaux de la STB et que l'utilité peut vraisemblablement être attribuée à l'effet d'inhibition de mTORC1.
Pharmacodynamique
Rapport entre l'exposition et la réponse
Chez les patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires, une analyse de régression logistique, conditionnelle, stratifiée en fonction des groupes d'âge (sur la base de la phase principale de l'étude M2304) sur la probabilité de la réponse des crises contre la Cmin normalisée par rapport au temps (Time Normalized, TN) a montré qu'un doublement de la TN-Cmin est associé à une hausse de 2,172 fois (IC à 95%: 1,339; 3,524) de la probabilité d'une réponse des crises (dans l'intervalle de la TN-Cmin de 0,97 ng/ml à 16,4 ng/ml). La fréquence des crises en situation initiale était un facteur significatif pour la réponse des crises (avec un rapport des cotes (Odds Ratio) de 0,978 [IC à 95%: 0,959; 0,998]). Ce résultat était cohérent avec les résultats d'un modèle de régression linéaire pour la prévision du log pour la fréquence absolue des crises pendant la période d'entretien de la phase principale, qui montre qu'un doublement de la TN-Cmin a entraîné une réduction statistiquement significative de 28% (IC à 95%: 12%; 42%) de la fréquence absolue des crises. La fréquence des crises en situation initiale et la TN-Cmin étaient deux facteurs significatifs (α = 0,05) pour la prévision de la fréquence absolue des crises dans le modèle de régression linéaire.
Efficacité clinique
Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) avec crises épileptiques réfractaires
EXIST-3 (étude CRAD001M2304), une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique, à trois bras et à groupes parallèles, sur les comprimés dispersibles de Votubia par rapport au placebo en thérapie concomitante a été menée chez des patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires. Les patients étaient traités avant l'entrée dans l'étude par une dose concomitante et stable de 1 à 3 médicaments antiépileptiques (AED). L'étude se composait de trois phases: une phase de surveillance en situation initiale de 8 semaines, une phase principale de traitement de 18 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo (consistant en des périodes de titration et d'entretien), une phase d'extension (≥48 semaines), durant laquelle tous les patients ont reçu l'évérolimus ainsi qu'une phase suivant la phase d'extension de ≤48 semaines, durant laquelle tous les patients ont reçu l'évérolimus.
Dans l'étude, deux critères d'évaluation principaux ont été testés indépendamment: 1) le taux de réponse (Responder rate), défini par une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale pendant la période d'entretien de la phase principale, et 2) le pourcentage de réduction de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale pendant la période d'entretien de la phase principale.
Les critères d'évaluation secondaires étaient entre autres, l'absence de crises, la proportion de patients présentant une réduction de > 25% de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale, la distribution de la réduction de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale (≤ -25%, > -25% à < 25%; ≥25% à < 50%; ≥50% à < 75%; ≥75% à < 100%; 100%), et l'évaluation à long terme de la fréquence des crises.
Au total, 366 patients atteints de STB ont été randomisés selon le rapport 1:1,09:1: Votubia (n = 117) avec un faible taux résiduel (low trough, LT: 3 à 7 ng/ml), Votubia (n = 130) avec un taux résiduel élevé (high trough, HT: 9 à 15 ng/ml) ou placebo (n = 119), associés au traitement concomitant par AED. L'âge médian de la population totale se situait à 10,1 ans (plage: 2,2 à 56,3; 28,4% < 6 ans, 30,9% 6 à < 12 ans, 22,4% 12 à < 18 ans et 18,3% > 18 ans); 51,9% étaient de sexe masculin et 64,8% étaient caucasiens. La durée médiane de traitement se situait dans les trois bras à 18 semaines dans la phase principale et à 90 semaines pour les deux phases, principale et d'extension.
Pendant la situation initiale, 19,4% des patients ont eu des crises focales sans perte de conscience (sensoriel avec électroencéphalogramme (EEG) ou moteur), 45,1% ont eu des crises focales avec perte de conscience (essentiellement non moteur), 69,1% ont eu des crises focales motrices et 1,6% a eu des crises généralisées (confirmé auparavant par EEG). La fréquence médiane des crises pendant la situation initiale se situait à 35, 38 et 42 crises par 28 jours dans les groupes Votubia LT, Votubia HT et placebo. Chez une grande partie des patients (67%), 5 AED ou plus avaient échoué avant l'étude et 41,0% et 47,8% des patients ont pris respectivement 2 ou au moins 3 AED pendant l'étude. Chez les patients âgés de 6 à 18 ans, les données en situation initiale indiquent un retard mental léger à modéré (résultats de 60–70 sur l'échelle globale de comportement adaptatif (Adaptive Behavior Composite) dans les domaines de la communication, les aptitudes pratiques et la socialisation).
Les taux de réponse, définis par une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises par rapport à la référence, se situaient à 28,2% (IC à 95%: 20,3; 37,3) dans le bras Votubia LT (p = 0,008), à 40,0% (IC à 95%: 31,5; 49,0) dans le bras Votubia HT (p < 0,001), et à 15,1% (IC à 95%: 9,2; 22,8) dans le bras placebo.
Des résultats concordants ont également été observés dans l'analyse d'appui pour le pourcentage de réduction de la médiane de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale (autre critère d'évaluation principal): 29,3% (IC à 95%: 18,8; 41,9) dans le bras Votubia LT, 39,6% (IC à 95%: 35,0; 48,7) dans le bras Votubia HT et à 14,9% (IC à 95%: 0,1; 21,7) dans le bras placebo. Les valeurs p pour la supériorité par rapport au placebo étaient de 0,003 (LT) et < 0,001 (HT).
Le taux d'absence de crises (proportion de patients qui n'ont pas eu de crise pendant la période d'entretien de la phase principale) se situait à 5,1% (IC à 95%: 1,9; 10,8) et 3,8% (IC à 95%: 1,3; 8,7) dans les bras Votubia LT et HT, respectivement, contre 0,8% (IC à 95%: 0,0; 4,6) dans le bras placebo.
Dans toutes les catégories de fréquence de réponse, il y avait un plus grand nombre de répondeurs dans les bras de traitement Votubia LT et HT que dans le bras placebo. En outre, environ 2 fois plus de patients ont souffert d'une exacerbation des crises épileptiques réfractaires dans le bras placebo par comparaison aux bras Votubia LT et HT.
Un effet uniforme et cohérent de Votubia a pu être observé dans tous les sous-groupes de patients étudiés qui ont été analysés par rapport au critère d'évaluation principal: groupes d'âge (tableau 0-3), sexe, ethnicité, types de crises, fréquence des crises pendant la situation initiale, nombre et caractéristique des AED administrés concomitamment, ainsi que caractéristiques du STB (angiomyolipome, ASCG, statut du tubule cortical).
Tableau 0-3: EXIST-3 Taux de réponse de la fréquence des crises depuis la situation initiale, par groupes d'âge

Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) avec angiomyolipomes rénaux
Une étude comparative, en double aveugle, multicentrique a été menée avec Votubia vs placebo (rapport 2:1) chez des patients atteints de STB (n = 113) ou de LAM sporadique (n = 5) avec des angiomyolipomes rénaux (étude CRAD001M2302 (EXIST-2)).
La présence d'au moins un angiomyolipome ≥3 cm dans son diamètre le plus long à la TDM/IRM était nécessaire pour l'inclusion dans l'étude.
Le critère d'efficacité principal était le taux de réponse des angiomyolipomes rénaux (le taux de réponse a été défini, sur la base d'une évaluation radiologique centralisée indépendante, par une réduction du volume des angiomyolipomes ≥50%, l'absence de nouveaux angiomyolipomes ≥1cm, l'absence d'augmentation du volume rénal ≥20% et l'absence d'hémorragie liée à l'angiomyolipome de degré ≥2). L'analyse a été stratifiée en fonction de la prise simultanée d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques (AEIE) au moment de la randomisation (oui/non).
Les deux bras thérapeutiques étaient pour l'essentiel bien équilibrés sur le plan des données démographiques, des caractéristiques de la maladie au début du traitement et des traitements antérieurs contre l'angiomyolipome. L'âge médian était de 31 ans. 83,1% des patients avaient des angiomyolipomes ≥4 cm (28,8% des patients avaient des angiomyolipomes ≥8 cm), 78,0% des patients avaient des angiomyolipomes bilatéraux et 39,0% des patients avaient subi par le passé une embolisation rénale/néphrectomie.
Le meilleur taux de réponse global dans le bras traité par Votubia a été de 41,8% (IC à 95%: 30,8–53,4) versus 0% dans le bras ayant reçu le placebo (IC à 95%: 0–9,0).
Les patients traités initialement par placebo pouvaient passer sous évérolimus au moment de la progression de l'angiomyolipome et après confirmation que le traitement par l'évérolimus est supérieur à un traitement par un placebo. Au moment de l'analyse finale (4 ans après la randomisation du dernier patient), la durée d'exposition moyenne à l'évérolimus était de 204,1 semaines (fourchette de 2 à 278). Le meilleur taux de réponse ASCG global au moment de l'analyse finale avait augmenté à 58,0% (IC à 95%: 48,3, 67,3) au moment de l'analyse finale, avec un taux de maladie stabilisé atteignant 30,4%.
Chez les patients traités par l'évérolimus au cours de l'étude, aucun cas de néphrectomie en rapport avec un angiomyolipome n'a été rapporté durant l'étude, un seul cas d'embolie rénale ayant été rapporté.
Des effets cohérents du traitement ont été observés dans tous les sous-groupes évalués dans le cadre de l'étude de l'efficacité primaire (c.-à-d. utilisation d'AEIE vs non-utilisation d'AEIE, sexe, âge, origine ethnique).
Lors de l'examen final, une réduction de volume de l'angiomyolipome a été constatée, qui s'est encore améliorée lors du traitement à long terme par Votubia. Aux semaines 12, 96 et 192, ≥30% des réductions de volume chez respectivement 75,0% (78/104), 80,6% (79/98) et 85,2% (52/61) des patients traités ont été constatées. De la même façon, il a été constaté, aux mêmes moments, ≥50% de réduction du volume chez respectivement 44,2% (46/104), 63,3% (62/98) et 68,9% (42/61) des patients traités.
La durée médiane jusqu'à la progression des angiomyolipomes a été, lors de l'évaluation primaire, de 11,4 mois dans le bras placebo et n'a pas encore été atteinte dans le bras Votubia (HR 0,08; IC à 95% 0,02–0,37; p < 0,0001). Une progression est survenue chez 3,8% (3/79) des patients dans le bras traité par Votubia versus 20,5% (8/39) des patients dans le bras placebo. Lors de l'examen final, la durée moyenne jusqu'à la progression n'a pas été déterminée. Des progressions de l'angiomyolipome ont été observées chez 14,3% des patients (16/112). La proportion estimée de patients sans progression de l'angiomyolipome atteignait à 24 mois et 48 mois 91,6% (IC à 95%: 84,0%, 95,7%) et 83,1% (IC à 95%: 73,4%, 89,5%) respectivement.
Le taux de réponse des lésions cutanées lors de l'évaluation primaire était de 26,0% (20/77) (IC à 95%: 16,6–37,2) versus 0% (0/37) (IC à 95%: 0–9,5) dans le bras placebo. Au moment de l'analyse finale, le taux de réponse des lésions cutanées était de 68,2% (73/107) (IC à 95%: 58,5%, 76,9%), dont un patient ayant présenté une réponse clinique complète confirmée de la lésion cutanée, et la meilleure réponse était qu'aucun patient n'a présenté de progression de la maladie.
Tous les taux de réponse des lésions cutanées ont été partiels, définis par une amélioration visuelle de 50%-99% des lésions cutanées, en prenant en compte toutes les lésions cutanées existant depuis au moins 8 semaines (Physician's global Assessment of Clinical Condition).
Suivi (la durée moyenne d'exposition est augmentée à 204 semaines de suivi):
Dans un groupe élargi de la phase d'extension en ouvert après le passage des patients placebo à l'évérolimus, on a pu établir une réduction de ≥50% de la somme du volume des lésions d'angiomyolipome cibles après 48 semaines chez 62 patients/100 (62%) et après 96 semaines chez 49 patients/76 (64,5%). Pour 6 patients, on a observé une progression tumorale au suivi à long terme.
Dans l'étude EXIST-2, le volume de l'angiomyolipome a été évalué jusqu'à 1 an après la fin du traitement par l'évérolimus chez 12 des 16 patients évaluables, et a montré une augmentation du volume de la tumeur par rapport à la dernière analyse avant l'arrêt du traitement par l'évérolimus, ne dépassant cependant pas le volume du début de l'étude (situation initiale). Deux des 16 patients évaluables ont développé une progression de l'angiomyolipome correspondant aux critères définis dans le protocole d'étude avec des hémorragies liées à l'angiomyolipome (n = 1) et une augmentation du volume rénal (n = 1).
Astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (ASCG) associé à la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)
EXIST-1 (étude CRAD001M2301), une étude de phase III randomisée, en double aveugle, multicentrique, a été réalisée chez 117 patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville et d'astrocytomes à cellules géantes (Votubia n = 78, placebo n = 39). 20 patients avaient moins de 3 ans et 81 patients avaient entre 3 et 18 ans. L'âge médian était de 9,5 ans (fourchette de 0,8 à 26,6).
Le critère d'inclusion était la présence d'au moins une lésion d'ASCG ≥1,0 cm dans son diamètre le plus long (à l'IRM, sur la base d'une évaluation radiologique locale). En outre, un contrôle radiographique continu de la croissance de la lésion d'ASCG, de la survenue d'une nouvelle lésion d'ASCG ≥1,0 cm dans son diamètre le plus long ou de l'apparition ou de l'aggravation d'une hydrocéphalie était nécessaire pour l'inclusion dans l'étude.
Le principal critère d'efficacité était le taux de réponse des ASCG à l'évérolimus par rapport au placebo, sur la base d'une évaluation radiologique centrale indépendante.
79,5% des patients inclus présentaient des ASCG bilatéraux, 42,7% avaient ≥2 lésions d'ASCG cibles, 25,6% présentaient une réduction de la croissance en taille, 9,4% présentaient des indices d'invasion parenchymateuse profonde, 6,8% avaient des signes radiographiques d'hydrocéphalie et 6,8% avaient subi auparavant une intervention chirurgicale en rapport avec les ASCG. 94,0% des patients présentaient des lésions cutanées au début du traitement et 37,6% présentaient des angiomyolipomes rénaux.
Le taux de réponse dans le bras de traitement par Votubia s'élevait à 34,6% (IC à 95%: 24,2–46,2) contre 0% (IC à 95%: 0,0–9,0) pour le placebo (p < 0,0001).
Les patients qui ont d'abord été traités avec un placebo ont été autorisés à passer à l'évérolimus au moment de la progression de l'ASCG et lorsqu'il a été établi que le traitement par l'évérolimus était supérieur au traitement par placebo. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d'évérolimus ont été suivis jusqu'à l'arrêt du traitement ou jusqu'à la fin de l'étude. Lors de l'analyse finale, la durée médiane de l'exposition à l'évérolimus chez ces patients était 204,9 semaines (fourchette de 8,1 à 253,7). Le meilleur taux de réponse global de l'ASCG était monté à 57,7% lors de l'analyse finale (IC à 95%: 47,9, 67,0).
Pendant toute l'étude, aucun patient n'a nécessité d'intervention chirurgicale pour ASCG.
Lors de la période en double aveugle, la réduction du volume de l'ASCG pendant les 12 premières semaines de traitement par Votubia était manifeste: 29,7% des patients (22/74) ont présenté une réduction ≥50% du volume de l'ASCG et 73,0% (54/74) une réduction ≥30%. À la semaine 24, une réduction durable a été constatée: 41,9% des patients (31/74) présentaient une réduction ≥50% du volume de l'ASCG et 78,4% des patients (58/74) une réduction ≥30%.
Dans la population de l'étude traitée par l'évérolimus (n = 111), incluant les patients venus du groupe placebo, la réponse tumorale, qui a commencé après 12 semaines de traitement par l'évérolimus a été maintenue ultérieurement. La proportion de patients présentant une réduction du volume de l'ASCG d'au moins 50% était de 45,9% (45/98) et de 62,1% (41/66) à la semaine 96 et 192 après le début du traitement par l'évérolimus. De même, la proportion de patients présentant une réduction du volume de l'ASCG d'au moins 30% était de 71,4% (70/98) et de 77,3% (51/66) à la semaine 96 et 192 après le début du traitement par l'évérolimus.
Des avantages cliniques supplémentaires ont également été observés sous Votubia, notamment la réduction de la gravité des lésions cutanées et de la taille des angiomyolipomes rénaux.
Lors de l'analyse principale, Votubia a démontré des améliorations cliniquement significatives en ce qui concerne la réponse des lésions cutanées, avec des taux de réponse de 41,7% (IC à 95%: 30,2, 53,9) dans le bras traité par Votubia contre 10,5% (IC à 95%: 2,9, 24,8) dans le bras placebo. Lors de l'analyse finale, le taux de réponse des lésions cutanées est monté à 58,1% (IC à 95%: 48,1, 67,7).
La sécurité et l'efficacité de l'évérolimus ont été étudiées chez 28 patients avec un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (ASCG), au cours d'une étude prospective de phase II en ouvert, l'âge médian étant de 11 ans (fourchette de 3 à 34 ans), et 61% des patients étant du sexe masculin. Un des critères d'inclusion était la preuve radiologique d'une croissance progressive de l'ASCG.
Le critère d'évaluation principal pour la détermination de l'efficacité était une modification du volume de l'ASCG au cours de la phase centrale de traitement de 6 mois, déterminée au moyen d'une évaluation radiologique centrale indépendante.
Tous les patients ont présenté, lors des contrôles après 3 et 6 mois, une diminution de l'astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes. Un patient a présenté une réduction de > 75% [définie comme le succès du traitement et le médicament à l'étude a donc été arrêté]. Toutefois, une reprise de la croissance de l'ASCG a été constatée lors du prochain examen à 4,5 mois et le traitement a été réinstauré. 9 patients sur 28 ont présenté une diminution de taille de > 50% et 21 patients sur 28 de ≥30% au mois 6. La réduction tumorale s'est maintenue sur une durée moyenne de 67,8 mois (fourchette de 4,7 à 83,2 mois) pendant le suivi à long terme. Aucun des patients n'a développé de nouveau symptôme de pression intracérébrale ou d'augmentation de l'hydrocéphalie. Aucun patient n'a été opéré.
En moyenne, la taille de l'ASCG est passée de 2,45 cm3 (0,49 à 14,23) à 1,30 cm3 dès le mois 6. La différence, avec p < 0,001, était significative. L'effet sur la réduction du volume de l'ASCG a persisté pendant le suivi à long terme jusqu'à 60 mois.
Les angiofibromes du visage se sont améliorés chez 86,7% des patients jusqu'au mois 6.
Chez 16 patients, la fréquence des crises épileptiques réfractaires a été enregistrée par vidéo EEG au début de l'étude et au mois 6.
9 patients ont présenté une réduction de la fréquence des crises épileptiques réfractaires, 6 aucune modification et 1 patient a présenté une augmentation. Par ailleurs, le nombre de patients présentant des crises épileptiques quotidiennes est passé de 7/26 à 2/25.
Autres études
La stomatite constitue l'effet indésirable le plus souvent rapporté chez les patients sous traitement par Votubia (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Dans une étude post-commercialisation à un bras chez des patientes postménopausées atteintes d'un cancer avancé du sein (n = 92), les patientes ont, dès le début du traitement par Afinitor (évérolimus, 10 mg/jour) en combinaison avec de l'exémestane (25 mg/jour), reçu un traitement topique par dexaméthasone (0,5 mg/5 ml) en solution orale sans alcool en bain de bouche pour réduire l'incidence et la gravité de la stomatite (quatre fois par jour dans les 8 premières semaines du traitement). L'incidence des stomatites de grade ≥2 après 8 semaines était de 2,4% (n = 2/85 patients évaluables), ce qui était inférieur à ce qui a été rapporté historiquement. L'incidence des stomatites de grade 1 était de 18,8% (n = 16/85), et aucun cas de stomatite de grade 3 ou de grade 4 n'a été rapporté. Le profil de sécurité dans cette étude était cohérent avec le domaine d'application connu de l'évérolimus en oncologie et dans le traitement du complexe de la sclérose tubéreuse (STB), à l'exception d'une légère augmentation de la fréquence de la candidose orale, qui a été rapportée chez 2,2% (n = 2/92) des patients.