Interactions

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la PgP doit être évitée. Si Votubia doit être administré en association avec un inducteur puissant du CYP3A4/ de la PgP, la réponse clinique des patients doit être soigneusement examinée et une augmentation de la dose de Votubia doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La prudence est de mise en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4/de la PgP. Si Votubia doit être administré en association avec un inhibiteur modéré du CYP3A4/de la PgP, le patient traité doit être surveillé attentivement afin d'identifier les éventuels effets indésirables et, si nécessaire, la dose sera réduite en fonction de l'ASC préalablement calculée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions».)
En raison du potentiel d'interactions médicamenteuses, la prudence est de rigueur lors de l'administration simultanée de Votubia et de substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit. Lorsque Votubia est utilisé en même temps que des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit, le patient doit être surveillé pour identifier la survenue des effets indésirables décrits dans l'information professionnelle du substrat du CYP3A4 administré par voie orale (voir «Interactions»).
L'administration simultanée de Votubia et d'inhibiteurs de l'ECA (par exemple, ramipril) peut augmenter le risque d'angio-œdème (voir «Mises en garde et précautions»).
Lactose
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Complications lors de la cicatrisation
Un retard de la cicatrisation des plaies est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, auxquels appartient également Votubia. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Votubia en période périopératoire.
Fertilité
Une aménorrhée (y compris une aménorrhée secondaire) a été observée.
Les résultats précliniques indiquent que le traitement par Votubia peut diminuer la fertilité masculine (voir «Données précliniques»).
Interactions
L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et également un substrat et un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P (PgP), pompe à efflux de nombreux médicaments. Par conséquent, les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP peuvent influencer l'absorption puis l'élimination de l'évérolimus. In vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.
Substances susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus:
Un traitement simultané par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de la P-gp (p.ex. posaconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et télithromycine) devrait être évité. Une augmentation spectaculaire de l'exposition à l'évérolimus (la Cmax et l'ASC ont augmenté de respectivement 3,9 et 15 fois) a été constatée chez des volontaires sains, lorsque l'évérolimus a été administré en même temps que le kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp).
Le traitement simultané par des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, vérapamil, ciclosporine, fluconazole, diltiazem, amprénavir, fosamprénavir ou aprépitant) et des inhibiteurs de la P-gp (p.ex. cannabidiol) requiert une prudence particulière. Réduisez la dose de Votubia lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 et de la P-gp (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). En raison d'une variabilité interindividuelle, les adaptations de la dose proposées peuvent ne pas être optimales dans certains cas. C'est pourquoi une surveillance étroite des effets médicamenteux indésirables est recommandée. Une augmentation de l'exposition à l'évérolimus a été constatée chez des volontaires sains, lorsque l'évérolimus a été administré en même temps que les substances suivantes:
·Érythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; Cmax et ASC augmentées de respectivement 2 et 4,4 fois).
·Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; Cmax et ASC augmentées de respectivement 2,3 et 3,5 fois).
·Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; Cmax et ASC augmentées de respectivement 1,8 et 2,7 fois).
·Cannabidiol (un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées par 2,5).
Le pamplemousse, le jus de pamplemousse et d'autres aliments connus pour influencer l'action du cytochrome P450 et de la PgP ne devraient pas être consommés durant le traitement.
Substances susceptibles de diminuer les concentrations sanguines d'évérolimus:
L'administration simultanée d'inducteurs puissants du CYP3A4/de la PgP devrait être évitée. Si l'évérolimus doit être administré en même temps qu'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP (p.ex. rifampicine et rifabutine), un ajustement de la posologie est nécessaire.
Un traitement préalable de volontaires sains par plusieurs doses de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4 et de la PgP) de 600 mg par jour durant 8 jours, suivi d'une dose unique d'évérolimus, a augmenté la clairance de l'évérolimus de quasiment 3 fois et a diminué la Cmax de 58% et l'ASC de 63% après une dose orale.
D'autres inducteurs puissants du CYP3A4 comme le millepertuis (Hypericum perforatum), les antiépileptiques (p.ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne), et des médicaments anti-VIH (p.ex. éfavirenz, névirapine) devraient également être évités. Ils n'ont pas fait l'objet d'études.
Substances dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par l'évérolimus:
Les études avec des volontaires sains montrent qu'il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre l'évérolimus et les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase atorvastatine (un substrat du CYP3A4) et pravastatine (qui n'est pas un substrat du CYP3A4).
In vitro, l'évérolimus a inhibé de manière compétitive le métabolisme de la ciclosporine, un substrat du CYP3A4, et était un inhibiteur mixte du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6. Après une dose orale de 10 mg par jour ou de 70 mg par semaine, la Cmax moyenne de l'évérolimus à l'état d'équilibre (Cmax,ss) était plus de 12 à 36 fois inférieure aux valeurs Ki de l'inhibition in vitro. Un effet de l'évérolimus sur le métabolisme de substrats du CYP3A4 et du CYP2D6 a donc été considéré comme peu probable. Toutefois, une inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut pas être exclue; l'évérolimus pourrait influencer la biodisponibilité de substrats du CYP3A4.
Lors de l'administration simultanée d'une dose orale de midazolam et d'évérolimus, la Cmax du midazolam augmente de 25% et son ASC(0-inf) de 30%. Le rapport métabolique de l'ASC(0-inf) (1hydroxy-midazolam/midazolam) et la t1/2 terminale du midazolam étaient toutefois inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lorsque les deux médicaments sont pris simultanément.
L'évérolimus augmente d'environ 10% la concentration pré-dose des médicaments antiépileptiques (antiepileptic drugs, AED) carbamazépine, clobazam et N-desméthylclobazam, un métabolite du clobazam. L'augmentation de la concentration pré-dose de ces AED peut être cliniquement non significative et des adaptations posologiques peuvent être envisagées pour les AED avec un indice thérapeutique étroit, par exemple la carbamazépine. L'évérolimus n'a eu aucun effet sur les concentrations pré-dose des AED qui sont des substrats du CYP3A4 (clonazépam et zonisamide). L'évérolimus n'a eu aucun effet sur les concentrations pré-dose d'autres AED, notamment l'acide valproïque, le topiramate, l'oxcarbazépine, le phénobarbital et la phénytoïne.