Pharmacocinétique

Absorption
Les comprimés sont bioéquivalents aux comprimés dispersibles en termes d'ASC. La Cmax de l'évérolimus atteinte avec les comprimés dispersibles a cependant été un peu plus faible (64% versus 80% avec les comprimés). La pharmacocinétique de l'évérolimus est proportionnelle à la dose. Chez les volontaires sains, des repas riches en graisses ont diminué l'exposition systémique (ASC) des comprimés à 10 mg de Votubia de 22% et la concentration sanguine maximale (Cmax) de 54%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'ASC de 32% et la Cmax de 42%.
De même, chez les volontaires sains qui ont reçu une dose unique de comprimés dispersibles de Votubia de 9 mg (3 × 3 mg), des repas riches en graisses ont réduit l'ASC de 11,7% et la Cmax de 59,8%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'ASC de 29,5% et la Cmax de 50,2%. Pour minimiser ces déviations, Votubia devrait être pris toujours avec ou toujours sans repas.
Distribution
Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est de 17% à 73% et dépend de la concentration dans la fourchette allant de 5 à 5000 ng/ml. La quantité d'évérolimus présente dans le plasma, dans la fourchette thérapeutique, correspond à environ 20%. La liaison aux protéines plasmatiques est de 74%.
Le volume de distribution Vss/F est de 342 ± 107 l.
Métabolisme
L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le composé principal circulant. Six métabolites principaux: trois métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus ont présenté une activité environ 100 fois plus faible que celle de l'évérolimus lui-même, et ne contribuent donc pas à l'activité pharmacologique globale de l'évérolimus.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est d'environ 30 heures.
80% sont retrouvés dans les fèces et 5% sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites. La substance mère n'a été détectée ni dans les urines ni dans les fèces.
Patients insuffisants hépatiques
La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de Votubia ont été examinées dans deux études avec une dose unique administrée par voie orale aux patients atteints d'insuffisance hépatique comparés à des patients ayant une fonction hépatique normale. Dans l'une de ces études, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus élevée que chez les 8 autres patients ayant une fonction hépatique normale. Dans une deuxième étude portant sur 34 patients atteints de différents troubles hépatiques comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale, une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'ASC(0-inf)) d'un facteur 1,6, 3,3 et 3,6 a été constatée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh). Les simulations pharmacocinétiques des doses multiples encouragent l'application des recommandations posologiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sur la base de la classification de Child-Pugh. À l'issue de la méta-analyse de ces deux études, un ajustement posologique a été recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Patients insuffisants rénaux
Dans une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance de la créatinine (25–178 ml/min) n'a exercé aucun effet significatif sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus.
Patients pédiatriques
Chez les patients âgés de 1 à 18 ans traités par les comprimés de Votubia, la Cmin de l'évérolimus a été environ proportionnelle à la dose dans la fourchette de doses comprise entre 1,35 mg/m² et 14,4 mg/m².
Chez les patients plus jeunes souffrant de STB et d'ASCG et chez les patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires, une tendance à une Cmin normée à la dose (en mg/m²) plus faible a été observée. La Cmin moyenne (exprimée comme une médiane), normée au mg/m², était plus faible dans le groupe d'âge plus jeune, ce qui montre que la clairance de l'évérolimus (normée à la surface corporelle) est plus élevée chez les patients plus jeunes.
Patients âgés
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, l'âge (27 à 85 ans) n'a eu aucun effet significatif sur la clairance orale.
Groupes ethniques
La clairance orale (Cl/F) est similaire chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une fonction hépatique comparable.