Données précliniques

Le profil de sécurité préclinique de l'évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le cochon nain, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles étaient les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence des tubes séminifères, diminution du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces, les poumons (augmentation du nombre de macrophages alvéolaires) chez le rat et la souris et les yeux (opacités des fibres antérieures du cristallin) seulement chez le rat. Des modifications rénales mineures ont été retrouvées chez le rat (dépôts accrus de lipofuscine dans l'épithélium tubulaire, liés à l'âge, augmentation de l'hydronéphrose) et la souris (aggravation de lésions préexistantes). Aucun signe de néphrotoxicité n'a été observé chez le singe et le cochon nain.
L'évérolimus a semblé aggraver spontanément des pathologies préexistantes (myocardite chronique chez le rat, infections du plasma et du cœur par le virus Coxsackie chez le singe, infestation coccidienne du tractus gastro-intestinal chez le cochon nain, lésions cutanées chez la souris et le singe). Ces événements ont été généralement observés à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs aux niveaux d'exposition thérapeutique, à l'exception des événements constatés chez le rat, qui se sont produits à des niveaux inférieurs à l'exposition thérapeutique en raison d'une distribution tissulaire élevée.
Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, un effet sur la morphologie testiculaire a été constaté à des doses supérieures ou égales à 0,5 mg/kg. La motilité et le nombre de spermatozoïdes ainsi que le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique, et ont entraîné une diminution de la fertilité des mâles. Il y avait des signes de réversibilité.
Au cours des études sur la reproduction chez la rate, la fertilité des femelles n'a pas été affectée. Des doses orales d'évérolimus ≥0,1 mg/kg (avec une exposition de seulement 4% de l'ASC0-24h chez les patients ayant reçu une dose quotidienne de 10 mg), étaient néanmoins à l'origine, chez les femelles, d'une incidence accrue de problèmes de nidation.
L'évérolimus a traversé la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le fœtus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/fœtotoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du poids fœtal à un niveau d'exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L'incidence des modifications du squelette et des malformations (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0,3 mg/kg et 0,9 mg/kg. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une plus grande fréquence des résorptions tardives.
Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, les effets observés se sont limités à une faible diminution du poids corporel et de la survie dans la génération F1 à des doses ≥0,1 mg/kg.
Dans le cadre d'études de toxicité avec des rats jeunes, la toxicité systémique comprenait une diminution de la prise de poids corporel, de la prise de nourriture et le retard dans l'atteinte de certains paramètres de développement, avec une récupération totale ou partielle après l'arrêt de l'administration. À l'exception d'anomalies du cristallin spécifiques pour le rat (auxquelles les animaux jeunes semblent être plus exposés), aucune différence significative ne semble exister par rapport aux animaux adultes concernant la sensibilité aux effets indésirables de l'évérolimus. Une étude de toxicité sur de jeunes singes n'a mis en évidence aucune toxicité significative. Le potentiel pour des retards de croissance et de développement lors du traitement à long terme de patients atteints d'ASCG est inconnu.
Les études de génotoxicité n'ont pas révélé d'activité clastogène ou mutagène. L'administration d'évérolimus chez la souris et le rat pendant des durées allant jusqu'à 2 ans n'a révélé aucun potentiel oncogène jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 4,3 et 0,2 fois l'exposition clinique estimée.