Mises en garde et précautions

Infections
L'évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et peut favoriser la survenue d'infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires, y compris des infections par des agents pathogènes opportunistes (voir «Effets indésirables»). Des infections localisées et systémiques (y compris des pneumonies), d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose, candidose ou pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections virales, y compris une réactivation du virus de l'hépatite B, ont été décrites chez des patients traités par l'évérolimus lors d'une affection oncologique. Certaines de ces infections ont été sévères (menant par exemple à un sepsis [choc septique, notamment], une insuffisance respiratoire ou à une insuffisance hépatique) et, dans des cas isolés, d'issue fatale chez les patients adultes et pédiatriques, en particulier chez les patients ≤6 ans (voir «Effets indésirables»).
Les médecins et les patients doivent être informés du risque accru d'infection pendant le traitement par Votubia et être attentifs aux symptômes infectieux. Un traitement approprié doit être instauré très rapidement. Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et leur guérison doit être complète avant de débuter le traitement par Votubia. Il convient de surveiller les symptômes et les signes d'une infection pendant la prise de Votubia. Il convient en particulier de prendre en compte le risque infectieux augmenté chez les patients porteurs d'un shunt.
Si une infection est diagnostiquée, il convient d'initier immédiatement un traitement approprié et d'envisager l'interruption du traitement par Votubia ou l'arrêt complet de Votubia. Si le diagnostic d'une infection fongique systémique invasive est posé pendant le traitement, ce dernier doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un antifongique approprié.
Chez les patients traités par évérolimus, des cas d'infection par pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) ont été rapportés, certains d'issue fatale. La PPJ survient éventuellement en rapport avec l'utilisation simultanée de corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs. S'il est nécessaire d'administrer simultanément des corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs, une prophylaxie de la PPJ doit être envisagée.
Vaccinations
La réponse immunitaire à une vaccination peut être diminuée. Ainsi, les vaccinations au cours d'un traitement par Votubia peuvent être moins efficaces. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par Votubia. Chez les enfants atteints d'ASCG ou de crises épileptiques réfractaires ne nécessitant pas de traitement immédiat, les vaccinations recommandées avec des vaccins vivants doivent être terminées avant le début du traitement.
Exemples de vaccins vivants: vaccin antigrippal intranasal, vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG (bacille de Calmette-Guérin), vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle et le vaccin TY21a contre la fièvre typhoïde.
Pneumopathie inflammatoire non infectieuse
Les pneumopathies inflammatoires non infectieuses sont un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris de l'évérolimus. Des cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse ont été très souvent décrits chez des patients avec un carcinome rénal à un stade avancé traités par évérolimus. Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou les autres causes non médicales ont été exclues par des investigations appropriées. Lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, les infections opportunistes, comme par exemple la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) doivent être exclues (voir «Infections»).
Il convient de recommander aux patients de signaler immédiatement tout symptôme respiratoire nouveau ou s'aggravant.
Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, mais qui ne présentent pas de symptômes ou des symptômes mineurs (grade 1), le traitement par Votubia peut être poursuivi sans modification de la posologie. En présence d'une symptomatologie modérée (grade 2), l'interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration des symptômes. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée. Le traitement par Votubia peut éventuellement être poursuivi avec une dose quotidienne réduite d'environ 50% par rapport à la dose antérieure.
En cas de symptômes sévères (grades 3 et 4) de pneumopathie inflammatoire non infectieuse, le traitement par Votubia doit être arrêté. La présence d'une cause infectieuse doit être exclue. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à la disparition des symptômes cliniques. En cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse de grade 3, le traitement par Votubia pourra, dès la disparition des symptômes en atteignant un grade de 0 à 1, être réintroduit en fonction des conditions cliniques individuelles, avec une dose quotidienne réduite d'env. 50% par rapport à la dose précédemment administrée. Si la toxicité de grade 3 est atteinte à nouveau, un arrêt définitif du traitement doit être envisagé. En cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse de grade 4, le traitement par Votubia doit être arrêté. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à la disparition des symptômes cliniques. Des cas de pneumopathie inflammatoire ont été rapportés même à des doses plus faibles. Chez les patients pour lesquels des corticostéroïdes sont nécessaires pour le traitement d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) peut être envisagée.
Complications pendant ou après une radiothérapie
De graves réactions aux radiations (y compris une œsophagite radique, une pneumopathie radique et des lésions cutanées radiques) ont été rapportées lorsque l'évérolimus a été administré pendant ou immédiatement après une radiothérapie. Une attention particulière est donc requise chez les patients qui prennent de l'évérolimus en relation temporelle étroite avec une radiothérapie.
Par ailleurs, la survenue d'un syndrome radique résurgent a été rapportée chez des patients ayant pris de l'évérolimus tout en ayant reçu au préalable une radiothérapie.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité se manifestant par des symptômes comme, entre autres, une anaphylaxie, une dyspnée, des bouffées de chaleur, des douleurs thoraciques ou par des angio-œdèmes (p.ex. œdème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans difficulté respiratoire), ont été observées en relation avec l'évérolimus (voir «Contre-indications»).
Angio-œdème lors de l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA)
Chez les patients qui reçoivent un traitement adjuvant avec un inhibiteur de l'ECA, il existe éventuellement un risque élevé d'angio-œdème (par exemple, œdème des voies respiratoires ou de la langue avec ou sans difficulté respiratoire).
Survenue d'une insuffisance rénale
Des cas d'insuffisance rénale (y compris d'insuffisance rénale aiguë), dont certains d'issue fatale, ont été observés. La fonction rénale doit être surveillée, en particulier chez les patients qui présentent des facteurs de risque supplémentaires susceptibles d'aggraver une insuffisance rénale (voir «Examens de laboratoire et surveillance» et la section «Effets indésirables»).
Stomatite
La stomatite, y compris l'ulcération buccale et la mucite orale, constitue l'effet indésirable le plus souvent rapporté chez les patients sous traitement par Votubia (voir «Effets indésirables»), et survient dans la plupart des cas dans les 8 premières semaines du traitement. Une étude à un bras chez des patientes postménopausées atteintes d'un cancer du sein et sous traitement par Afinitor (évérolimus) en combinaison avec de l'exémestane, a permis de conclure qu'une solution orale de corticostéroïdes sans alcool utilisée en bain de bouche dans les 8 premières semaines du traitement peut réduire l'incidence et la gravité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»). La gestion d'une stomatite peut par conséquent comprendre l'utilisation prophylactique (chez les adultes) et/ou thérapeutique de traitements topiques comme une solution orale de corticostéroïdes sans alcool utilisée en bain de bouche. Les préparations qui contiennent de l'alcool, du peroxyde d'hydrogène, de l'iode ou des dérivés de thym doivent être cependant évitées, car elles peuvent aggraver les troubles. Il est recommandé de surveiller et de traiter les infections fongiques, en particulier chez les patients sous traitement avec des médicaments à base de stéroïdes. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (voir «Interactions»).
Examens de laboratoire et surveillance
·Fonction rénale: chez les patients sous Votubia, une augmentation généralement faible de la créatininémie et une protéinurie ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, y compris l'urémie (BUN), la protéinurie et la créatininémie avant le début du traitement par Votubia et régulièrement par la suite.
·Glycémie et lipidémie: des cas d'hyperglycémie, d'hyperlipidémie et d'hypertriglycéridémie ont été rapportés chez des patients sous Votubia (voir «Effets indésirables»). La glycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement par Votubia et régulièrement par la suite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Votubia.
·Lipides sanguins: des cas de dyslipidémie (y compris l'hypercholestérolémie, et l'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients traités par Votubia. En conséquence, il est recommandé de surveiller les taux de cholestérol sanguin et les triglycérides avant d'instaurer le traitement par Votubia et à intervalles réguliers par la suite et de prescrire un traitement médical approprié.
·Paramètres hématologiques: une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes a été observée chez les patients sous Votubia (voir «Effets indésirables»). La formule sanguine doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Votubia et régulièrement par la suite.
Insuffisance hépatique
L'exposition à l'évérolimus était augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh).
L'utilisation de l'évérolimus n'est pas recommandée chez les patients ≥18 ans présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), sauf si le bénéfice escompté est supérieur au risque.
L'administration de l'évérolimus n'est pas recommandée chez les patients < 18 ans présentant une STB avec ASCG ou avec des crises épileptiques réfractaires et des troubles hépatiques (classe A, B ou C de Child-Pugh) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).